לחשוף את נקודות התורפה של הנגיפים: כך פועלת הביולוגיה המבנית
מה מאפשר לנגיף לזהות תא, לחדור אליו ולהתחיל להתרבות? פרופסור משה דסאו ממרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית עוקב אחר התהליך ברמת האטום. בריאיון הוא מסביר כיצד המבנה של חלבוני הנגיף יכול לסייע בפיתוח חיסונים וטיפולים, מה התגלה במחקר על נוגדנים נגד קורונה ואיך מתכוננים כבר היום לנגיף שעלול לגרום למגפה הבאה
צורה של חפץ יכולה ללמד אותנו הרבה על התפקיד שלו: להבי המספריים מרמזים שהן נועדו לחתוך, ושיני המפתח נועדו לקבוע איזה מנעול הוא יוכל לפתוח. אותו עיקרון פועל גם בעולם המולקולות: המבנה שלהן משפיע על אופן פעולתן ועל הקשרים שהן יכולות ליצור.
חלבונים הם מאקרומולקולות (מולקולות הבנויות מעשרות ועד אלפי אבני בניין הנקראות חומצות אמינו) והקשר בין המבנה שלהם לתפקידם הוא קריטי לכל תהליך ביולוגי, בין השאר גם לתהליכי הדבקה של נגיפים. חלבונים שנמצאים על מעטפת הנגיף מסוגלים לזהות את תא המטרה שלהם, ונקשרים אליו דרך אינטראקציה עם חלבונים תאיים. בהמשך, הם משנים את צורתם כדי לבצע תפקיד אחר: לסייע לנגיף להחדיר את החומר התורשתי של הנגיף לתא המאכסן. פרופ' משה דסאו וצוות המעבדה שלו בוחנים את מבנה החלבונים הנגיפיים בכל אחד מהשלבים האלה, כדי להבין כיצד השינויים שהם עוברים מאפשרים לנגיף להיכנס לתא ולהתרבות. הבנה זו יכולה לסייע בפיתוח אסטרטגיות חדשות לעצירת ההדבקה. פרופ' דסאו הוא ביולוג מבני, ביוכימאי וחוקר במרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית, סגן הדקנית לחינוך קדם-קליני וראש המעבדה לביולוגיה מבנית של מחלות מדבקות בפקולטה לרפואה ע"ש עזריאלי של אוניברסיטת בר-אילן בגליל. מחקריו מתמקדים במנגנוני הכניסה של נגיפים לתאים, ובאבולוציה נגיפית, ובקבוצות של נגיפים שעלולים לגרום למחלות קשות. במרכז עבודתו עומד הניסיון להבין אילו חלקים במבנה הנגיף חיוניים לתהליך ההדבקה, ולהשתמש בידע הזה כדי למצוא דרכים לעצור את ההדבקה.
"שאלתי את עצמי מה יכולה להיות המגפה הבאה". פרופ' משה דסאו
לראות את המנגנון: מהי ביולוגיה מבנית?
ביולוגיה מבנית היא תחום בביולוגיה שבוחן כיצד מולקולות, ובהן חלבונים, מאורגנות בשלושה ממדים עד לרמת האטום. חקר המבנה התלת-ממדי מאפשר להבין מהו תפקידם של חלקי המולקולה וכיצד הם פועלים יחד. במעבדתו של פרופ' דסאו משתמשים בגישה הזאת כדי לחקור את החלבונים שמסייעים לנגיפים להיכנס לתאים. "אנחנו מנסים להבין איך החלבון נראה בהתחלה, כיצד הוא משתנה כשהוא נקשר לתא ואיך כל שינוי במבנה מאפשר את השלב הבא בתהליך ההדבקה", מסביר פרופ' דסאו.
כיצד משחזרים את רצף הפעולות של חלבון נגיפי?
"אנחנו בוחנים את אותו חלבון בכמה שלבים: לפני המפגש עם התא, לאחר שהוא נקשר אליו ובזמן שהוא משנה את צורתו כדי לאפשר לנגיף להיכנס. כל מבנה הוא מעין תמונה של רגע אחר בתהליך. כשמחברים את התמונות האלה, אפשר לשחזר את רצף הפעולות של החלבון ולהבין את מנגנון הכניסה של הנגיף בכללותו".
מה אפשר ללמוד ממבנה החלבונים של נגיפים?
"המבנה עוזר לנו לזהות אילו אזורים בחלבון חיוניים לפעילות שלו. אלה יכולים להיות אזורים שמאפשרים לו להיקשר לחלבונים אחרים בתא או אזורים שמתנים בתנאי סביבה שונים כמו (pH, ריכוז מלח, צמיגות וכו׳). האזורים האלה הם נקודות תורפה אפשריות: אם נצליח לחסום אותם, נוכל לעכב את פעילות החלבון ולהפריע לתהליך ההדבקה. לאחר שמזהים את נקודות התורפה, אפשר לחשוב על חומרים שיקשרו לחלבון הנגיפי ויפריעו לפעילות החלבון התקינה שלו, ובסופו של דבר, ימנעו את ההדבקה. אנחנו גם משתפים פעולה עם חוקרים שיש להם את הטכנולוגיה לקחת את הממצאים שלנו לשלב הבא, כמו פיתוח טיפולים או חיסונים".
מזיהוי להתרבות: כיצד נגיף מדביק תא?
תהליך ההדבקה מתחיל במפגש בין נגיף לתא, והצלחתו תלויה בהתאמה ביניהם. פרופ' דסאו חוקר את התנאים שקובעים אם הנגיף יצליח להשלים את התהליך. "נגיף אומנם נושא חומר גנטי, אבל הוא אינו יכול להתרבות בכוחות עצמו", הוא מסביר. "כדי ליצור נגיפים חדשים הוא זקוק למנגנוני השכפול והתרגום של התא, ולכן חשוב להבין גם כיצד נגיף נכנס לתא, ולא פחות חשוב, מה קורה לאחר הכניסה".
איך נגיף חודר לתא?
"במעבדה אנחנו חוקרים בעיקר נגיפים בעלי מעטפת, שבהם החומר הגנטי מוקף בממברנה – קרום שומני. על הממברנה נמצאים חלבונים שמבצעים שתי פעולות מרכזיות בתהליך הכניסה לתא: הם מזהים את התא המתאים ומקדמים איחוי בין הממברנה של הנגיף לממברנה של התא. בשלב הראשון, חלבון המעטפת נקשר לקולטן מסוים על פני התא, בדומה למפתח שמתאים למנעול. ההתאמה הזאת קובעת אילו תאים הנגיף יכול להדביק. נגיף הקורונה SARS-CoV-2, למשל, מזהה קולטן שנמצא בשפע בתאים של מערכת הנשימה, ואילו נגיף הפטיטיס C מזהה תאי כבד. לאחר הקישור, חלבון המעטפת משנה את צורתו ומוביל לאיחוי בין שתי הממברנות. אפשר לדמות את התהליך לשתי בועות סבון שמתחברות לבועה אחת. האיחוי מאפשר לחומר הגנטי של הנגיף לעבור בשלמותו אל תוך התא, בלי לדלוף לחלל החיצוני שבין התאים".
מה קובע אם הנגיף יצליח להשלים את תהליך ההדבקה?
"אנחנו משתמשים בשני מושגים: תא נגיש ותא מתירני. תא נגיש הוא תא שהנגיף מסוגל להיכנס אליו, משום שיש עליו את הקולטן המתאים. תא מתירני הוא תא שמאפשר לנגיף להתרבות, משום שהוא מכיל את המנגנונים הדרושים לכך. כדי להשלים את תהליך ההדבקה, הנגיף צריך להגיע לתא שהוא גם נגיש וגם מתירני. יש תאים שהנגיף יכול להיכנס אליהם אך אינו יכול להתרבות בתוכם, ויש תאים שמכילים את מנגנוני ההתרבות הדרושים אך חסר בהם הקולטן שמאפשר לו להיכנס".
באילו שלבים אפשר להתערב בתהליך ההדבקה?
"הדרך היעילה ביותר היא לעצור את הנגיף לפני שהוא נכנס לתא. מערכת החיסון מייצרת, בין השאר, נוגדנים שמזהים אזורים מסוימים בחלבוני המעטפת של הנגיף ונקשרים אליהם. הקישור הזה יכול לחסום את פעולת הנגיף ולמנוע ממנו להדביק את התא. הבנת מנגנון הפעולה של הנוגדנים השונים יכולה לעזור לנו לתכנן אסטרטגיות חיסון וטיפול כנגד הנגיף. במצב שבו הנגיף כבר חדר לתא, אפשר לנסות להפריע לשלבים הבאים במחזור ההדבקה. בתוך התא הנגיף מבטא גנים ומייצר חלבונים, שלכל אחד מהם תפקיד אחר. אפשר לפתח חומרים שיעכבו את פעילות החלבונים האלה, יאטו את התרבות הנגיף ויסייעו להפחית את חומרת המחלה".
מהקורונה ועד המגפה הבאה: המחקרים של פרופ' דסאו
במעבדתו של פרופ' דסאו חוקרים נגיפים שכבר מוכרים היטב, לצד נגיפים שעדיין אינם זוכים לתשומת לב מחקרית רבה. העבודה משלבת בין פענוח המבנים של החלבונים שמאפשרים לנגיפים להדביק תאים, חקר הנוגדנים שמסוגלים לעצור אותם ובחינת השינויים שמאפשרים להם לעבור בין מאכסנים שונים. אחד מתחומי המחקר המרכזיים במעבדה הוא נגיפי בונייא (Bunyaviruses), קבוצה גדולה ומגוונת של נגיפים שכוללת גם נגיפים העלולים לגרום למחלות קשות. "אנחנו רוצים להבין גם את נקודות התורפה של נגיפים שכבר מוכרים לנו וגם את המנגנונים של נגיפים שעשויים להפוך לרלוונטיים בעתיד", אומר פרופ' דסאו. "ככל שנצבור את הידע מוקדם יותר, נוכל להגיב מהר יותר כשיתעורר צורך בטיפול או בחיסון".
מדוע בחרתם להתמקד בנגיפי בונייא?
"כשהקמתי את המעבדה שאלתי את עצמי מה יכולה להיות המגפה הבאה. רציתי לחקור נגיפים שכמעט אינם מוכרים בישראל וזוכים כיום לתשומת לב מועטה, אך עשויים להפוך לרלוונטיים בעתיד. נגיפי בונייא הם קבוצה של יותר מ-500 נגיפי RNA בעלי מעטפת. הקבוצה כוללת משפחות נגיפים שמדביקים בני אדם ויונקים אחרים, וכן נגיפים שפוגעים בעופות, בנחשים, בצמחים ובטפילים חד-תאיים. הם נושאים מספר קטן של גנים, ובכל זאת חלקם מסוגלים לגרום למחלות קשות".
במה מתמקד המחקר שלכם על נגיפי בונייא?
"אנחנו בוחנים שתי שאלות מרכזיות: כיצד נגיפי בונייא נכנסים לתאים, ואילו שינויים מאפשרים להם להרחיב את טווח המאכסנים שלהם. המחקר הראשון שפרסמנו במעבדה עסק במבנה של אחד מחלבוני המעטפת של נגיפי הנטא (Hantavirus), שמשתתף באיחוי הממברנות במהלך הכניסה לתא. העבודה הזאת, לצד מחקרים של קבוצות נוספות, שימשה בסיס לתכנון מבוסס מבנה של חיסונים וטיפולים.
"אנחנו חוקרים גם את האבולוציה של נגיפי בונייא. אנחנו משווים למשל, בין נגיפים שמדביקים צמחים לבין נגיפים מאותה קבוצה שמדביקים בני אדם, ומנסים להבין אילו שינויים מבניים אפשרו אבולוציונית להרחיב את טווח המאכסנים שלהם".
למה חשוב לחקור את הנגיפים האלה כבר עכשיו?
"רבים מהנגיפים האלה קשורים למחלות שמופיעות בעיקר במדינות מתפתחות ובקהילות שחיות בעוני, והמשאבים שמושקעים בחקר שלהם מוגבלים. חשוב להכיר את מנגנוני ההדבקה שלהם עוד לפני שתתרחש התפרצות רחבה, כדי שהידע הדרוש לפיתוח טיפול או חיסון כבר יהיה בידינו אם הם יהפכו לאיום משמעותי. כך, למשל, קרה עם הקורונה. המידע שהצטבר לאורך השנים על נגיפי SARS-CoV מההתפרצות שלהם ב-2003-2004 נתן לנו המון כלים להבין את מנגנוני ההדבקה וההתרבות של הנגיף שגרם ל-COVID-19".
לצד ההיערכות לנגיפים עתידיים, חקרתם גם נוגדנים נגד קורונה. מה גיליתם?
"חקרנו שני נוגדנים נדירים ופוטנטיים מאוד, שבודדו מאנשים שהחלימו מקורונה בגל הראשון בישראל. הם מצליחים לנטרל מגוון רחב של זנים, כולל תתי-זנים של אומיקרון. הנוגדנים נקשרים לאזור שמור אבולוציונית וחבוי בחלבון הספייק, החלבון שנמצא על מעטפת הנגיף ומאפשר לו להיכנס לתאים. הקישור מערער את יציבות המבנה של חלבון הספייק וגורם לו לשנות את צורתו מוקדם מדי. השינוי בלתי הפיך, ולכן כשהנגיף מגיע לקולטן שעל פני התא הוא כבר אינו יכול להיקשר אליו, וכך נמנעת ההדבקה. מכיוון שהאזור הזה בחלבון הספייק נשמר אבולוציונית ואינו משתנה בין זנים שונים של הנגיף (אלפא, בטא, דלתא, אומיקרון וכו׳), הוא יכול לשמש מטרה לפיתוח נוגדנים או חיסונים שיפעלו נגד מגוון רחב יותר של זנים".
מה הקשר בין חקר נגיפים לרפואה מותאמת אישית?
"הקשר מתחיל בכך שאנשים שונים עשויים להגיב אחרת לאותו נגיף. לכל אדם יש מטען גנטי משלו, והיכולת שלו להתמודד עם הנגיף מושפעת גם מאורח החיים וממצב הבריאות הכללי. הגורמים האלה משפיעים על התגובה החיסונית ועל מגוון הנוגדנים שהגוף מייצר.
"חלק מהנוגדנים נפוצים מאוד בגוף, ואחרים נדירים מאוד אך יכולים להיות יעילים במיוחד. שני הנוגדנים שחקרנו הם דוגמה לכך: הם נדירים ברפרטואר הנוגדנים של החולה, אבל מצליחים לזהות אזור מאוד שמור בנגיף ולנטרל זנים רבים. כשאנחנו חוקרים מדוע אנשים מסוימים מייצרים תגובה חיסונית יעילה במיוחד, אנחנו יכולים ללמוד ממנה ולבחון כיצד להשתמש בנוגדנים האלה כטיפול, או לפתח טיפולים שמבוססים על מנגנון הפעולה שלהם".
מהי החשיבות של שיתופי פעולה בתחום מחקר זה?
"המחקר שלנו נשען רבות על שיתוף פעולה עם תחומי מחקר אחרים. אנחנו מביאים את הביולוגיה המבנית והביוכימיה, וחוקרים אחרים מביאים ידע וכלים מווירולוגיה מולקולרית, מביולוגיה של התא ומתחומים נוספים. החיבור בינינו מאפשר לבחון את אותו מנגנון מכמה כיוונים ולהבין אותו בצורה מלאה יותר".
לסיום, איך אתה מדמיין את עתיד המחקר בביולוגיה מבנית?
"זו תקופה מרגשת מאוד בתחום. כלים המבוססים על בינה מלאכותית, כמו AlphaFold, יכולים לעזור לנו לחזות מבנים של חלבונים ולבנות השערות מחקריות. עם זאת הכלים האלה גם יכולים לטעות ולהפיק תחזיות שגויות. לכן, התחזית החישובית היא נקודת מוצא, ואחריה צריך לבדוק בניסוי אם המבנה שחזינו אכן תואם את המציאות ואם ההשערות שבנינו על בסיסו נכונות".
תאריך עדכון אחרון : 30/09/2026
