מלמידת מכונה לרפואה מותאמת: הכלים החישוביים שמשנים את עולם הטיפול

איך אפשר לחזות רעלת היריון או לבחור את התורם המתאים ביותר להשתלה? פרופ' יורם לוזון מסביר כיצד למידת מכונה מזהה דפוסים במידע רפואי מורכב ומסייעת להתאים לכל מטופל את המענה המדויק ביותר עבורו

לפני כ-12 שנה הגיע פרופ' יורם לוזון לכנס באימונוגנטיקה בליברפול. מכיוון שהזמין את המלון באיחור, הוא נאלץ ללון במרחק מהכנס. באותו מלון מרוחק התארח גם מרטין מאיירס, אז סגן נשיא התוכנית הלאומית לתורמי מח עצם בארצות הברית. בכל בוקר הם צעדו יחד אל הכנס, ובכל ערב חזרו יחד למלון. במהלך הצעידות סיפר מאיירס על בעיה שהעסיקה אותו: איך אפשר למצוא לכל מטופל את התורם המתאים ביותר מתוך מאגר עצום של מועמדים. "הוא חיפש דרך לשפר את ההתאמה בין תורמים למטופלים, ואני עסקתי באלגוריתמים של גרפים ובניתוח קשרים בין נתונים", מספר לוזון. "עד סוף הכנס כבר גיבשנו כיוון לפתרון, ומשם המשכנו לעבוד יחד".

המפגש המקרי הזה ממחיש היטב את עבודתו של פרופ' לוזון, חוקר בביולוגיה מתמטית, ביואינפורמטיקה ולמידת מכונה באוניברסיטת בר-אילן ובמרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית. הוא מפתח כלים חישוביים לזיהוי קשרים ודפוסים בכמויות גדולות של מידע ביולוגי ורפואי. בעזרת הכלים האלה הוא מנסה לשפר התאמות להשתלות, לחזות סיבוכי היריון ולבדוק כיצד שינויים בהרכב המיקרוביום קשורים למחלות ולמצבים רפואיים שונים.

איך מנתחים מערכות ביולוגיות מורכבות?

במשך שנים ניסו חוקרים להסביר תהליכים ביולוגיים באמצעות שרשרת ברורה של סיבה ותוצאה: גן אחד מפעיל גן אחר, חלבון מסוים עולה או יורד, ואז מתרחשת תגובה בגוף. מחקרים חדשים חשפו תמונה מורכבת בהרבה, שבה גנים, תאים, חיידקים ומולקולות פועלים כרשת ומשפיעים זה על זה. "הבנו שרק חלק מצומצם מהביולוגיה מתאים להסבר הפשוט שאליו התרגלנו", אומר פרופ' לוזון. "ברוב המקרים יש מספר עצום של חלקים שפועלים יחד, ולכן צריך להסתכל על מערכות ביולוגיות כרשת של קשרים".

המורכבות הזאת מציבה בפני החוקרים בעיה מעשית: כיצד מזהים, מתוך אינספור גורמים וקשרים, את אלה שמשפיעים על התוצאה?כאן נכנסים לתמונה האלגוריתמים ולמידת המכונה, שמאפשרים לעבד כמויות גדולות של מידע ולחפש בתוכו דפוסים.

מהו ההבדל בין אלגוריתם לבין למידת מכונה?

"באלגוריתם רגיל אנחנו מגדירים מראש את הכללים ואת סדר הפעולות שיובילו לפתרון. בלמידת מכונה, לעומת זאת, מציגים למחשב דוגמאות רבות שבהן התוצאה כבר ידועה, והוא לומד לזהות אילו מאפיינים ושילובים ביניהם קשורים לכל תוצאה. לאחר מכן הוא יכול ליישם את מה שלמד על מקרים חדשים.

"הגישה הזאת מתאימה במיוחד לחקר הגוף האנושי, משום שתהליכים ביולוגיים מושפעים מגורמים רבים שפועלים יחד ומשפיעים זה על זה. למידת מכונה מאפשרת לבחון את מכלול הקשרים ולזהות בתוכו דפוסים שקשה לגלות באמצעות כללים שנקבעו מראש".

מה דרוש כדי שמערכת של למידת מכונה תפיק תחזיות טובות?

"ההצלחה תלויה בשני דברים. הראשון הוא הנתונים: הם צריכים להיות איכותיים ומגוונים ולכלול מספיק דוגמאות של המצבים שאנחנו רוצים לחקור. נתונים חלקיים או מקרים דומים מדי ילמדו את המערכת תמונה מוגבלת, ולכן היא עלולה להיכשל כשתפגוש אוכלוסייה אחרת.

"הדבר השני הוא הדרך שבה מציגים למערכת את הנתונים ומלמדים אותה לנתח אותם. כמות גדולה של מידע אינה מספיקה בפני עצמה. צריך לבנות ייצוג שיאפשר למחשב לזהות את הקשרים החשובים וללמוד מהם".

האם אותם מודלים מתמטיים יכולים לשמש בתחומי מחקר שונים?

"בהחלט. מיקרוביום, מערכת החיסון והשתלות נראים כמו תחומים שונים, אבל מבחינה מתמטית יש ביניהם דמיון: בכולם יש מספר גדול של מרכיבים, והקשרים ביניהם משפיעים על התוצאה, ולכן מודל שפותח בתחום אחד עשוי להתאים גם לתחום אחר.

"נניח שיש בחדר מאה אנשים ואנחנו רוצים לחלק אותם לקבוצות שיוכלו לנהל שיחה טובה. צריך לבדוק מי מתאים לדבר עם מי. בהתאמת תורמים להשתלה פותרים בעיה דומה: בוחנים מספר גדול של תורמים ומטופלים ומחפשים את החיבור המתאים ביותר. אותו עיקרון יכול לשמש גם לניתוח הקשרים בין חיידקים במיקרוביום או בין מרכיבים במערכת החיסון". 

לראות את המיקרוביום כתמונה שלמה

האפשרות ליישם את אותם כלים מתמטיים בתחומי מחקר שונים הובילה את פרופ' לוזון גם לחקר המיקרוביום - כלל המיקרואורגניזמים החיים בגוף, ובהם חיידקים. הרכב המיקרוביום שונה מאוד מאדם לאדם, ולכן קשה לקשור חיידק יחיד למחלה או למצב ביולוגי מסוים. החוקרים בוחנים אפוא את ההרכב הכולל של אוכלוסיית החיידקים ואת הקשרים ביניהם. "חלק גדול מהעבודה שלי הוא חיפוש אחר דפוסים שחוזרים במיקרוביום של אנשים שונים", אומר לוזון. "המטרה היא להבין את התמונה הכוללת ולא להתבסס על חיידק יחיד".

מהו המיקרוביום ומה אפשר ללמוד ממנו?

"המיקרוביום הוא כלל אוכלוסיות המיקרואורגניזמים החיים בגוף. אנחנו בוחנים אילו חיידקים נמצאים בו, מה הכמות של כל אחד מהם וכיצד ההרכב משתנה לאורך זמן. מתוך המידע הזה אנחנו מנסים לזהות דפוסים שקשורים למחלה או למצב ביולוגי מסוים". 

איך מזהים דפוסי מחלה מתוך מספר גדול של חיידקים?

"השלב הראשון הוא לזהות אילו חיידקים רלוונטיים במיוחד לשאלה שאנחנו חוקרים ולסנן מידע שאינו תורם לניתוח. לאחר מכן אנחנו מקבצים חיידקים בעלי דפוסי התנהגות דומים ובוחנים את הקשרים בין הקבוצות. את הנתונים האלה אנחנו מארגנים בייצוג חזותי, מעין מפה של הרכב המיקרוביום. המחשב לומד לזהות במפה דפוסים שחוזרים אצל אנשים עם מחלה או מצב ביולוגי מסוים, ובהמשך בודק אם הם מופיעים גם אצל אנשים אחרים".

איך בודקים שהמודל מזהה דפוס רחב שתקף גם במקרים ובאוכלוסיות חדשות?

"אנחנו משאירים בצד חלק מהנתונים ולא חושפים אותם למודל בזמן האימון. לאחר מכן בודקים אם הוא מצליח לחזות נכון את התוצאות גם בקבוצה שלא ראה. בשלב נוסף בוחנים אותו על נתונים מאוכלוסיות אחרות, משום שהרכב המיקרוביום עשוי להשתנות בין מדינות וקבוצות שונות. מודל שאומן בבריטניה, למשל, לא בהכרח יפעל באותה מידה של דיוק בסין. הבדיקות האלה מאפשרות לנו להעריך עד כמה הדפוס שהמודל זיהה הוא רחב ואמין, ועד כמה הוא תלוי באוכלוסייה שעליה התאמן".

מהשתלות ועד סיבוכי היריון: היישומים הרפואיים של למידת מכונה

הכלים שמפתח פרופ' לוזון נועדו לסייע גם בפתרון שאלות רפואיות מעשיות. בתחום ההשתלות הם משמשים לבחירת התורם המתאים ביותר מתוך עשרות מיליוני מועמדים, ובתחום ההיריון הם מסייעים להעריך את הסיכון לסיבוכים כבר בשלב מוקדם. בשני המקרים המודל לומד מתוך מידע שנאסף על אוכלוסייה גדולה, ובהמשך מפיק ממנו תחזית שמתאימה לאדם מסוים. "כל העבודה שלנו עוסקת באיזון בין פתרון שיכול להתאים לאוכלוסייה רחבה לבין היכולת להביא בחשבון את השונות העצומה בין בני אדם", אומר לוזון.

איך אלגוריתמים יכולים לשפר את ההתאמה בין תורם למטופל?

"יש בעולם עשרות מיליוני תורמי מח עצם, ומתוכם צריך למצוא את התורם המתאים ביותר לאדם מסוים. אנחנו בונים רשת גדולה שמחברת בין תורמים למטופלים, ומפעילים עליה אלגוריתמים שמחפשים את ההתאמות הטובות ביותר. כך יכול להתברר שעבור מטופל מסוים בישראל, התורם המתאים ביותר נמצא דווקא בדרום אסיה".

אותם כלים משמשים גם לחיזוי רעלת היריון. איך המודל מחשב את הסיכון של כל אישה?

"בהערכת סיכון רגילה אפשר לקבוע כלל פשוט, למשל שלחץ דם גבוה או גיל מסוים מעלים את הסיכון. למידת מכונה בוחנת את מכלול הנתונים של האישה ומתרגמת אותם לייצוג מספרי. לאחר מכן היא בודקת מה קרה לנשים בעלות מאפיינים דומים. אם רבות מהן פיתחו רעלת היריון, ייתכן שגם הסיכון שלה גבוה.

"פיתחנו את המודל בבריטניה, ובהמשך בדקנו אותו גם בסין, בברזיל, באוסטרליה, בישראל ובספרד, כדי לוודא שהוא מתאים לנשים מאוכלוסיות שונות". 

למה חשוב לזהות את הסיכון לרעלת היריון בשלב מוקדם?

"חיזוי מוקדם מאפשר להתאים לכל אישה את המעקב הנכון. אנחנו רוצים לזהות נשים שהסיכון שלהן נמוך, כדי לחסוך מהן בדיקות, התערבויות ודאגה מיותרת. במקביל, אנחנו רוצים לזהות נשים שנמצאות בסיכון ולפעול מוקדם ככל האפשר כדי להפחית את הסיכוי לסיבוך.

"חשוב לציין שההמטרה רחבה יותר מרעלת היריון: אנחנו מנסים לחזות באותו אופן גם סוכרת היריון, לידה מוקדמת והסיכון ללידת תינוק גדול או קטן מהצפוי. כך אפשר לשמור על היריון בריא, בלי להפוך כל היריון לתהליך רפואי עמוס בבדיקות".

מאוכלוסייה רחבה לאדם יחיד: האתגר של רפואה מותאמת אישית 

המודלים של פרופ' יורם לוזון לומדים מתוך מידע שנאסף על אוכלוסיות גדולות, אך נדרשים בסופו של דבר לספק תשובה לאדם מסוים. זהו האתגר שעומד בבסיס הרפואה המותאמת אישית: לזהות דפוסים רחבים ולתרגם אותם להחלטה רפואית שמתאימה למאפייניו של כל מטופל. "אנחנו צריכים לפתח פתרונות שמצד אחד יתאימו לאוכלוסייה רחבה, ומצד אחר יביאו בחשבון את השונות הגדולה בינינו", אומר לוזון.

איך למידת מכונה יכולה לקדם רפואה מותאמת אישית?

"למידת מכונה מאפשרת לנו ללמוד מאוכלוסייה רחבה אילו שילובים של מאפיינים קשורים לתוצאה מסוימת, ובהמשך לבחון את מכלול הנתונים של כל אדם ולהתאים לו תחזית או פתרון. במיקרוביום, לכל אדם יש הרכב חיידקים אחר; בהשתלות, לכל מטופל עשוי להתאים תורם אחר; וגם תאי החיסון והנוגדנים משתנים מאדם לאדם. היכולת להביא בחשבון את ההבדלים האלה מאפשרת לדייק את המענה הרפואי".

עד כמה העבודה בתחום מחייבת שיתוף פעולה בין חוקרים לרופאים?

"שיתוף הפעולה חיוני. חוקרים ורופאים מדברים שפה מדעית דומה, אבל חושבים אחרת. פתרון שנראה פשוט במעבדה עשוי להיתקל במגבלות כשהוא מגיע לבית החולים, והרופאים עוזרים לנו להבין מה נדרש כדי לשלב אותו בטיפול. העבודה עם רופאים, סוכנויות השתלה ומאגרי תורמים מזכירה לנו שהפתרון החישובי הוא רק חלק מתהליך רפואי ומעשי רחב יותר. ההבנה הזאת גם מלמדת אותנו צניעות".

איפה היית רוצה לראות את המחקר שלך בעוד עשר שנים?

"הייתי רוצה שיותר מהכלים שאנחנו מפתחים במעבדה ישמשו בפועל להצלת חיים, ושנוכל לעבור מהר יותר מהמחקר אל הטיפול. אנחנו מפתחים אלגוריתמים להתאמת תורמים וכלים שיכולים לסייע במציאת תרופות טובות יותר. החלום שלי הוא שלפחות חלק מהם יהפכו ליישומים קליניים. הדרך לשם מורכבת וכוללת שלבים רבים. אנחנו מקדמים כמה כיווני מחקר במקביל ומשקיעים בכל אחד מהם מאמץ רב. הידיעה שהצלחה עשויה להציל חיים רבים היא שנותנת לנו את הדחף להמשיך".