המוח השקוף: דג הזכוכית שפותח צוהר להבנת התנהגות חברתית

דג זעיר ושקוף לחלוטין מאפשר לצפות בכל נוירון במוח בזמן אמת. את התכונה הזאת מנצל ד"ר דוד זאדה, חוקר באוניברסיטת בר-אילן, כדי לייצר 'אווטאר' גנטי של ילדים עם מחלות נדירות. בריאיון הוא מסביר מה לומדים מדגים שמצויים על הרצף האוטיסטי ומהו הקשר בין הפרעות שינה להתנהגות חברתית

האקווריום במעבדה של ד"ר דוד זאדה משמש חלון זכוכית אל תוך המחשבה האנושית. מבעד לגופו השקוף של דג זעיר השוחה בו, אפשר לראות – ללא שום הליך פולשני – איך נוירונים בודדים 'נדלקים' כשהדג מזהה חבר, או 'כבים' כשהוא נתקע בלולאות של בדידות. הטכנולוגיה הזו מאפשרת לד"ר זאדה להפוך דגים פשוטים ל'אווטארים' גנטיים של ילדים עם מחלות נדירות, ולחפש עבורם מרפא מדויק במקום שבו המוח האנושי נותר חידה בפנינו.

ד"ר זאדה, ראש המעבדה למוח חברתי והתנהגות במרכז גונדה לחקר המוח, וחוקר בכיר במרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית, הוא סיפור של מצוינות מקומית. הוא צמח בין כותלי אוניברסיטת בר-אילן, שם הוביל מחקרים פורצי דרך כדוקטורנט. לאחר תקופת מחקר באוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו (UCSD) הוא חזר לישראל כדי להקים מעבדה רב-תחומית המהווה גשר בין גנטיקה קלינית למחקר בסיסי. פגשנו אותו לשיחה על דגי זכוכית, הפרעות בהתנהגות חברתית וגם על הקשר הישיר בין שינה לתיקון שברים ב-DNA. 

"דג הדניונלה נשאר שקוף לחלוטין גם כשהוא בוגר. קטן מספיק כדי להיכנס מתחת למיקרוסקופ, ושקוף מספיק כדי שנוכל לראות את כל המוח שלו". צילום: ויקיפדיה. 

 

הדג הוא חיה חברתית בצורה קיצונית

ד"ר זאדה, בוא נתחיל בכלי המרכזי שלך – דגי ה-Danionella. למה אתה קורא להם "דגי זכוכית"?

"השם הזה הוא תיאור מדויק של המציאות. רוב החיות במחקר הביולוגי הופכות לאטומות ככל שהן גדלות. דג הדניונלה שונה: הוא נשאר שקוף לחלוטין גם כשהוא בוגר. הוא קטן מספיק כדי להיכנס מתחת למיקרוסקופ, ושקוף מספיק כדי שנוכל לראות את כל המוח שלו ברזולוציה של תאים בודדים בלי לחתוך ובלי לפגוע בו. זה מאפשר לנו לראות את התזמורת של הנוירונים מנגנת בזמן אמת כשהדג חי ומתקשר".

למה כל כך קריטי לחקור דווקא דג בוגר?

"משתי סיבות מרכזיות. הדג הזה בבגרותו הוא חיה חברתית בצורה קיצונית – הוא לא יכול להתקיים לבד. הוא חייב את הלהקה כדי לשרוד, לחפש אוכל ולברוח מטורפים. כדי לחקור מה משתבש ב'מוח החברתי', אנחנו צריכים חיה שמסוגלת לבצע התנהגויות מורכבות של זיהוי חברים ותקשורת קבוצתית. שנית, המטרה הסופית היא לתקן מחלות לאנשים בוגרים. בגלל שהוא שקוף, אנחנו יכולים לראות את 'המחשבה החברתית' הזו מתרחשת בחיה בוגרת, מה שמדמה הרבה יותר טוב את המצב של מטופלים אנושיים".

אווטאר גנטי: רפואה מותאמת אישית

איך בעצם הופך דג שקוף למעין "אווטאר" של ילד עם מחלה נדירה?

"אנחנו מקבלים מידע גנטי מחולים אנושיים, לפעמים ילדים עם מוטציות נדירות שאיש לא יודע להסביר. בעזרת טכנולוגיית הקריספר (CRISPR), אנחנו משחזרים את המוטציה המדויקת של אותו חולה בתוך ביצה של הדג השקוף. הדג שבוקע במעבדה הוא למעשה מעין 'אווטאר' של החולה – המוח שלו נושא את אותו פגם גנטי בדיוק. פתאום יש לנו מודל חי שאפשר לחקור עליו את המחלה בלי לסכן את החולה".

הזכרת את טכנולוגיית הקריספר (CRISPR). תוכל להסביר מהי בעצם?

"קריספר הוא אחת המהפכות הגדולות בביולוגיה, שזיכתה את החוקרות שפיתחו את הטכנולוגיה בפרס נובל לכימיה ב-2020. זוהי מערכת ניווט ושינוי גנטי מדויקת להפליא. כדי להבין את העוצמה שלה, צריך להבין את האתגר: בDNA-של דג יש מיליארדי אותיות. אם אנחנו רוצים לשחזר מוטציה של ילד חולה, אנחנו צריכים למצוא אות אחת פגומה בתוך כל היער הזה.

מערכת הקריספר: מערכת ניווט ושינוי גנטי מדויקת להפליא.

 

"מערכת הקריספר מורכבת משני חלקים: מולקולת 'מדריך' שמובילה אותנו לכתובת המדויקת בגנום, וחלבון שמבצע את העבודה. אנחנו מזריקים את המערכת הזו ישירות לביצית המופרית של הדג. ה'מדריך' מאתר את הגן המקביל לזה של הילד החולה, והחלבון מבצע חיתוך עדין. בנקודה הזו, אנחנו יכולים לגרום לתא 'לתקן' את עצמו בצורה שיוצרת את המוטציה הרצויה, או להחליף את המקטע הגנטי במקטע פגום זהה לזה של החולה".

ומה קורה ברגע שהחיתוך מתבצע?

"כאן קורה הקסם. הדג שבוקע מהביצית הזו גדל כשבכל תא במוח שלו מופיע ה'באג' הגנטי של הילד. פעם, כדי לחקור מחלה נדירה, היינו צריכים לנחש מה המוטציה עושה על סמך מודלים ממוחשבים. היום, בזכות הקריספר, בתוך ימים ספורים המחלה הופכת לישות חיה. מול העיניים שלנו, דרך הראש השקוף, אנחנו רואים איך המוטציה הזו משנה את הדרך שבה הנוירונים מתקשרים. 

"זה מה שהופך את הדג ל'אווטאר' – הוא לא רק דומה לחולה, הוא ממש נושא את אותה טעות גנטית במערכת ההפעלה שלו". 

ומה קורה כשיש לכם את ה"אווטאר"? איך מוצאים לחולה תרופה?

"זה הכוח של המודל. בגלל שדגים משריצים יש כמות גדולה מהם ואנחנו יכולים לבצע סריקה מהירה של תרופות: לוקחים מאות תרופות שכבר מאושרות על ידי ה-FDA ופשוט מוסיפים אותן למים של הדגים האלו. בגלל שהדגים שקופים, אנחנו רואים בתוך זמן קצר מאוד אם תרופה מסוימת מצליחה לתקן את הפעילות המוחית או את ההתנהגות של הדג. המטרה היא להגיע למצב שבו רופא נותן לילד תרופה לא כי היא 'עוזרת לרוב האנשים', אלא כי הוכחנו במעבדה על האווטאר שלו שהיא מתקנת את הפגם הספציפי שלו".

המוח החברתי ואוטיזם: לראות מחשבה באקווריום

איך מגדירים נוירון כ"חברתי" במוח של דג?

"אנחנו גורמים לנוירונים של הדג להאיר באור פלואורסצנטי כשהם פעילים. במיקרוסקופ אנחנו מזהים למשל תאים שנדלקים רק כשהדג נמצא באינטראקציה עם דג אחר. אם הוא שוחה לבד, התאים הללו כבויים. ברגע שהוא מזהה חבר מהלהקה, אזורים מסוימים במוח 'מתפוצצים' בפעילות. אנחנו מנסים להבין איך המוח מעבד את זה – האם הוא מזהה את המיקום של החבר? את המצוקה שלו? זו הדמיה של מוח שלם ברמה הכי מיקרוסקופית שיש".

ואיך נראה דג "על הרצף האוטיסטי" מבחינה התנהגותית?

"דג כזה מפגין חוסר סנכרון עם הלהקה. בזמן שכל הדגים שוחים בתיאום מושלם לכיוון אחד, הוא עשוי להישאר מאחור, לשחות לבד לכיוון אחר, או להפגין תנועות רפטטיביות (חזרתיות). השלב שעכשיו אנחנו נמצאים בו זה הסתכלות פנימה למוח שלו, לראות אם הפעילות העצבית שלו פשוט לא מסונכרנת, ה'תזמורת' המוחית שלו לא מנגנת יחד, ואם חוסר סנכרון שכזה הוא המקור ללקות החברתית". 

הדגים שלך גם משמיעים קולות. האם אפשר ללמוד מהם משהו על שפה אנושית?

"הדגים האלה מפיקים קולות מהירים, מעין 'קליקים', בעזרת איבר דמוי תוף. זהו כלי תקשורת חברתי לכל דבר. עבור חוקרים זה מודל מדהים לליקויי תקשורת ושפה. אפשר להקליט אותם עם מיקרופונים רגישים באקווריום ויכולים לבדוק אם דגים עם מוטציות של אוטיזם 'מדברים' אחרת. זה נותן לנו צוהר להבין ליקויי שפה ותקשורת ברמה הכי בסיסית שלהם".

המוסך של המוח: למה חייבים לישון? 

המחקר על הדגים הוא רק חלק מהסיפור. לפני שבחר לחקור במעבדה את התנהגות הדגים השקופים, ד"ר זאדה ביצע במהלך הדוקטורט שלו בבר-אילן מחקר פורץ דרך על השינה ותיקון DNA, שפורסם במגזינים המדעיים הנחשבים Nature Communications ו- Molecular Cell. כעת הוא מגלה קשרים מפתיעים בין שני תחומי המחקר שלו – השינה וההתנהגות החברתית.

לפי המחקר שלך, למה אנחנו חייבים לישון?

"התיאוריה שלנו אומרת שבמהלך הערות, הפעילות המוחית יוצרת 'שברים' ב-DNA של הנוירונים. נניח שהייתם בים, שחיתם, ספגתם קרינה מהשמש ועכשיו מרגישים עייפות – למה זה קורה? כי הצטברו שברים ב-DNA במוח. בשינה, המוח מפנה את כל המשאבים לתיקון הנזקים האלה.

"הנוירון שאחראי על תנועת היד שלך עסוק בלהניע אותה כל היום. אי אפשר להשבית את היד לרגע כדי לתקן משהו. במהלך ערות המשאבים מופנים לפעילות ולא לתיקון. זה כמו שאי אפשר לסלול כביש מהיר כשיש עליו תנועה כבדה – צריך לסגור אותו בלילה כדי לתקן אותו. התיקון לא חייב להתבצע דווקא בשעות הלילה, אבל הוא נעשה בזמן שינה. בשינה, תנועת הכרומוזומים במוח גדלה פי שניים כדי לאפשר את תיקון ה-DNA".

מהו חלבון ה-Parp1 ואיך הוא קשור לעייפות?

"חלבון ה-Parp1 משמש 'גלאי העשן' של המוח. זהו חיישן נזקי DNA שסורק את הנוירונים ומזהה שברים גנטיים המצטברים בזמן הערנות. כשהנזק מגיע לסף מסוים, הוא מאותת למוח: 'חייבים לישון', ויוצר את הדחף לישון. בלי התיקון שנעשה במהלך השינה, המוח צובר נזקים שיכולים להוביל למחלות. המחקר שלנו הראה ששש שעות שינה הן המינימום הקריטי הנדרש כדי להשלים את מלאכת התיקון במוח של דג". 

ד"ר זאדה מסביר על הניסוי החברתי שנערך במעבדה עם דג הדניונלה

בלוטת התריס: הקשר המפתיע בין אוטיזם לשינה

במחקר שלך מ-2026 גילית קשר מפתיע בין התנהגות חברתית לבלוטת התריס (Thyroid). איך זה מתחבר לכל התמונה?

"זה היה ממצא מפתיע מאוד. השתמשנו בדגים כדי למדל אוטיזם. ראינו שהדגים האלה לא רק לא מצליחים לתקשר ולשחות עם הלהקה אלא יש להם גם הפרעות בשעון הצירקדיאני וכתוצאה מכך כנראה גם בשינה שלהם. כשבדקנו את הפרופיל הגנטי המלא של הדגים האלה גילינו שאחד המסלולים שהכי מושפעים הוא המסלול של הורמון בלוטת התריס. מזה אפשר להסיק שהורמון בלוטת התריס יכול לשמש וסת מרכזי של שני עולמות: השינה וההתנהגות החברתית. המנגנון שמתקן את נזקי ה-DNA בשינה והמנגנון שמאפשר לנו לתקשר עם הסביבה ביום – שניהם אולי תלויים באותם וסתים הורמונליים".

אז יכול להיות שקיים קשר בין אוטיזם להפרעות שינה? 

"זה לא הוכח, אבל ייתכן שחלק מהסימפטומים של אוטיזם נובעים פשוט מכשל בתחזוקה הלילית הזו של המוח. מוח שלא ישן מספיק הוא מוח פגוע, ומוח פגוע לא יכול לעבד סיגנלים חברתיים מורכבים. 

"אין לנו עדיין תשובה לשאלה אם האוטיזם הוא חוסר סנכרון חברתי. ייתכן שבגלל שהילד עייף אז הוא לא יהיה חברתי. אנחנו בוחנים על דגים אם הם לא חברותיים כי השעונים שלהם שונים לגמרי, והסנכרון אצלם בין שינה לערות שונה מזה של שאר הקבוצה.

"מובן שהחברתיות באוטיזם היא חלק קטן מאוד ועל הספקטרום יש גם הרבה דברים אחרים, אבל מצאנו קשר חזק מאוד לסנכרון לשעונים ביולוגיים. לא בדקנו באופן ספציפי אם יש לדגים הללו הפרעות שינה או לא, אבל כנראה יש להם, כי הם לא ריתמיים. אין להם שעון, וכנראה הם ישנים שונה מדג רגיל. אולי יש קשר גם לתיקון DNA, הלוואי". 

ד"ר זאדה: "אני רוצה להגיע למצב שבו לכל ילד עם מחלה נדירה יהיה 'אווטאר' במעבדה שלי, שיאפשר לנו למצוא לו את התרופה המדויקת ביותר במהירות וביעילות".

 

החזרה לישראל בצל המלחמה

ד"ר זאדה, נשוי ואב לשני ילדים, חווה את אסון שבעה באוקטובר בארה"ב, וחזר לארץ במהלך 2024.

חזרת להקים את המעבדה בישראל באמצע המלחמה. שתף אותנו בחוויות של חוקר ישראלי בארה"ב בתקופה ההיא.

"ספציפית אצלנו בסן דייגו לא הרגשנו שנאה יוקדת. היה מאהל של פרו-פלסטינים שהפגינו קצת, אבל לא התייחסנו לזה יותר מדי. הקושי האמיתי היה בשבועות הראשונים אחרי שבעה באוקטובר. הם רואים אותי יושב במעבדה, בוכה חצאי ימים כי אני עם האוזניות מהחדשות ומהסיפורים. אבל הם אמריקאים, יש דיסטנס והם לא מבינים למה הכול כל כך אישי.

"היה קשה מאוד בקטע של המשפחה – אתה רוצה להיות בארץ ולהיות עם המשפחה, והמשפחה והחברים שלך במילואים וכולם עושים דברים ואתה רחוק. רחוק מהעין, אבל קרוב בלב. התכנון שלנו היה לחזור בכל מקרה כי רצינו שהבן הגדול יתחיל כיתה א' בישראל, ובאמת לא היינו מסוגלים להיות שם כשיש מלחמה פה. 

"כשחזרנו הבנו שיותר קשה היום להיות בקשר עם קולגות מחו"ל, אבל ספציפית בתחום שלנו, של המדעים, אני חושב שפחות מרגישים את זה כי מבינים את החשיבות שלך וכמה אתה טוב בתור ישראלי. באמת, יש לישראלים שם של מדענים מאוד מאוד טובים ששווה להיות איתם בקשר".

החזון: רפואה מותאמת אישית

כשהוא נשאל מהו הדבר הכי 'אנושי' שראה במוח של הדגים, ד"ר זאדה מצביע על הדמיון במנגנונים הבסיסיים ביותר. "העובדה שהמנגנונים הביולוגיים הבסיסיים – כמו הדחף לישון או הצורך בחברה – זהים לשלנו. הדג הקטן הזה הוא מראה למוח שלנו. החזון שלי במרכז דנגור הוא להפוך את הידע שאנחנו מפיקים מהדגים השקופים לטיפולים ממשיים. אני רוצה להגיע למצב שבו לכל ילד עם מחלה נדירה יהיה 'אווטאר' במעבדה שלי, שיאפשר לנו למצוא לו את התרופה המדויקת ביותר במהירות וביעילות".

מה לדעתך יקרה בעתיד? האם כולנו נהנה מרפואה המותאמת לנו אישית?

"שאלה מעולה. כרגע זה יקר מאוד - לקחת למישהו איזושהי דגימה ולעשות עליה את כל הבדיקות, כדי להתאים ספציפית בדיוק מה מתאים לו ומהו המינון שנכון לו. ברגע שזה יהיה זול יותר אני מאמין שזה יקרה. אני רוצה להאמין שזה יקרה".