"זה רק עניין של זמן עד שנמצא פתרון": מחקר ישראלי פורץ דרך לטיפול בסרטן

מה גורם לתשישות תאים במלחמתם בסרטן ואיך אפשר לסייע להם? כיצד מאיצה הבינה המלאכותית את המחקר הרפואי ומסייעת במעבר הסרטן למחלה כרונית? כיצד מונעים כוחות פיזיקליים מהתאים לחדור לגידול? ריאיון עם פרופ' מירה ברדה-סעד ממרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית על מחקר ישראלי פורץ דרך  

"לפני כמה עשרות שנים, כשמישהו אובחן עם סרטן דם זה היה קטלני, כמעט גזר דין מוות. היום, תודה לאל, רובם הגדול של סוגי הסרטנים הללו ניתנים לריפוי, וחלקם  הופכים למחלות כרוניות שזוכות לטיפול לכל החיים", כך מספרת פרופ' מירה ברדה-סעד ממרכז דנגור לרפואה מתקדמת באוניברסיטת בר-אילן, שלאחר שסייעה במציאת פתרונות לטיפול בסרטן הדם עמֵלה למצוא תרופה גם לסרטן הלבלב. האם היא תצליח?   

נפגשנו לשיחה עם פרופ' ברדה-סעד, שמשמשת ראש מעבדת מחקר לאימונולוגיה מולקולרית ויישומית, כדי לשמוע ממנה על הגישות הטיפוליות המהפכניות שהיא מפתחת ועל התקווה החדשה שהיא מציעה למיליוני חולי סרטן ברחבי העולם.  

"התאים הסרטניים הם הרבה יותר טריקיים ממה שאנחנו חושבים" 

אם יש לנו כזה צבא מפואר בגוף, איך זה שהוא לא נלחם בתאים סרטניים בצורה הרבה יותר מהירה?   

"התאים הסרטניים הרבה יותר טריקיים ממה שאנחנו חושבים, והם יודעים איך לעכב את מערכת החיסון שלנו. גילו שיש קולטנים שנמצאים על גבי תאים של מערכת החיסון אשר התאים הסרטניים נעזרים בהם ומעכבים את תאי מערכת החיסון. חברות פרמצבטיות ומדענים עובדים עכשיו על ייצור נוגדנים שיעכבו את הקולטנים השליליים האלה, ויאפשרו להם להילחם טוב יותר במחלה".  

"מרוב שאנחנו מנסים לעודד את התאים של מערכת החיסון, הם מגיעים למצב של תשישות, פשוט מותשים" 

מה גיליתם שקורה במערכת החיסון בסרטן שחקרתם?  

"גילינו שבמצב של מחלה התאים מגיעים למצב של תשישות, פשוט מותשים, והפעילות האנטי-סרטנית שלהם נמוכה מאוד. ניסנו להבין מה במנגנון המולקולרי שלהם אמר להם 'תעזבו, אין לכם יכולת להתמודד עם זה'. מצאנו כמה רגולטורים בתאים - מעין 'מתגים' מיוחדים ששולטים על תהליכים בתא - שגורמים לשעתוק. שעתוק זה תהליך שבו התא מייצר חלבונים. כשהתא צריך חלבון מסוים, הוא קודם כול מעתיק את המידע הרלוונטי, ואז משתמש בהעתק הזה כדי לבנות את החלבון.  

כשתאי החיסון מתחילים להיות עייפים ופחות פעילים, הרגולטורים בתא מגיבים ומתחילים לעבוד חזק יותר. זה נראה כאילו הם מנסים 'לעזור' ולפצות על החולשה, אבל בפועל, העזרה הזו בעצם הפוכה - הרגולטורים מייצרים חלבונים שדווקא משתקים את התא ומונעים ממנו להילחם. 

ייצרנו פה במעבדה גורמים שמנטרלים את גורמי השעתוק. הזרקנו אותם לעכבר וכשהם חדרו לסביבת הגידול קיבלנו פעילות והגידולים המוצקים קטנו. הצלחנו לנטרל את המנגנון שזיהינו שבעצם אמר לתאים לנוח, והתאים הציגו פעילות אנטי סרטנית גבוהה יותר".  

המסע חזרה מחיסוני קורונה לחיסוני סרטן 

מרשים. בואי נדבר קצת על חיסונים. מהם ההבדלים בין חיסונים לסרטן לבין חיסונים לווירוסים כמו קורונה למשל?  

"האסטרטגיה של שימוש ב-mRNA וחלקיקים (שיטה שבה מזריקים לגוף הוראות שאומרות לתאים לייצר חלבון, התאים מייצרים אותו, ומערכת החיסון רואה אותו ולומדת לזהות ולתקוף אותו) התחילה במקור כאסטרטגיה אנטי-סרטנית, אבל אז פרצה פתאום המגפה הגדולה וחברות התרופות הגדולות הפנו את המחקר לערוץ ויראלי – ליצירת חיסון לקורונה. עכשיו הן עובדות בצורה מואצת מאוד להפנות את המחקר חזרה לכיוון הסרטן, ואפילו בהצלחה רבה. זו בעצם המניפולציה על התאים שדיברנו עליה קודם.   

חשוב לציין שקיימים כמה הבדלים בין חיסונים נגד וירוסים לבין חיסונים נגד סרטן והם: המטרה – בווירוסים מניעה ובסרטן טיפול, סוג האנטיגן שמוצג לגוף – בווירוסים חלבון מהנגיף ובסרטן אנטיגנים ייחודיים לגידול, וגם מצב מערכת החיסון – בחיסון נגד וירוס מערכת החיסון לרוב בריאה, והמטרה היא לאמן אותה. בסרטן מערכת החיסון לרוב מדוכאת או “עיוורת” לתאים הסרטניים, ולכן יש צורך בשילוב עם אימונותרפיות נוספות כדי לשחרר את הבלמים". 

המחקר הקודם שלך התמקד בסרטן הדם. מה עשיתם שם? 

"פיתחנו שימוש במולקולה קטנה לריפוי סרטן דם. מדובר במולקולה בגודל מתחת ל-500 דלטון שהיא קטנה פי מיליארדים מתא בודד, ולכן מצליחה לחדור ולהסתנן לתאים בקלות. כשהזרקנו אותה לתאי סרטן דם גילינו שהיא זיהתה חלבון שאחראי על חלוקת התאים, הנדידה והחדירה שלהם לרקמות, והצליחה לפרק אותו. כשהחלבון התפרק הפעולות הללו הופסקו. הוכחנו את זה בסרטן אנושי שהוזרק לעכבר ופרסמנו, וזה זכה להד גדול מאוד". 

ואתם לא יכולים להעתיק את מה שעשיתם גם לסוגי סרטן נוספים? 

"לא כל המודלים רלוונטיים לסוגי סרטן שונים. בדברים שאנחנו יכולים זה נעשה, בדברים שלא, צריכים ללמוד מאפס מנגנון פעולה שלם. לא קל להבין את המנגנון ואיך לטרגט אותו. כרגע אנחנו מתמקדים בסרטן הלבלב ומשתמשים בסרטן הריאות להשוואה".  

מה עוד אתם חוקרים בימים אלו?  

"אנחנו עובדים הרבה מאוד על תחום חדש לחלוטין שבו אנחנו מבינים שלכוחות פיזיקליים יש השפעה ממשית על תאים במערכת החיסון. התאים מסתננים לרקמה הסרטנית במטרה להילחם, אבל כשהם פוגשים רקמה מאוד צפופה ודחוסה, הם נסוגים. מותשים.  

גילינו שלקשיחות הרקמה יש חשיבות אדירה, כי ברקמה רכה יותר הם מצליחים להסתנן, להגיע לליבה ולהילחם. אז אנחנו מנסים לטפל ברקמה הגידולית עצמה, לרכך אותה כדי לסייע להם להסתנן".  

"את חלק מהמחלות שלא נוכל להביא לריפוי מוחלט נעביר למסלול כרוני, כמו שנעשה עם סרטן הדם. ניתן תרופה לפרק זמן מסוים או לכל החיים, והחולה ישמור על מצב מאוזן" 

את אחת מחוקרים רבים שפועלים במרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית. מה בטיפול הזה מותאם אישית? 

"לרפואה מותאמת אישית יש מקום גדול מאוד בטיפולים האלו, כי לכל חולה יש את הארסנל שלו גם מבחינת הקולטנים על פני שטח התאים. יש אנשים שתאי מערכת החיסון שלהם הם 'רוצחים סדרתיים', ואחרים שהתאים שלהם פחות יעילים. אנחנו מנסים למצוא את ההבדלים, לאפיין את מערכת החיסון, להבין אותה ולהתאים את הטיפול לחולה".  

זה יכול להיות קשור גם לתזונה של האדם, לפעילות הגופנית שלו? 

"כן, בהחלט, ואנחנו יודעים בוודאות שמחלות אוטואימוניות מושפעות חד-משמעית מגנטיקה ומסטרס. אין ספק שרעב כרוני עלול להשפיע על מערכת החיסון, דהיינו תת-תזונה פוגעת בייצור ובתפקוד תאי מערכת החיסון". 

את רואה עלייה בכמות הסרטן בעקבות הסטרס שנוצר מתחילת המלחמה? 

"בדרך כלל רואים את ההשפעה כמה שנים אחרי, זה לא מיידי. תהליכים סרטניים דורשים זמן עד שהם מתפתחים ועד שהאדם חש בזה. זה יכול להתחיל מדלקת קטנה, ללכת ולהחמיר. יודעים בוודאות שיש בעיה כי אנשים צורכים יותר כדורים פסיכיאטריים. מה הסטרס יעשה לאנשים מבחינת תהליכית? אני מניחה שנדע יותר בשנים הבאות. בואו נקווה כולנו שהמצב ישתנה ושנחזור להיות מאושרים ושמחים". 

הבינה המלאכותית כשותפה במעבדה 

הלוואי. האם כחוקרת ישראלית את מרגישה קושי רב יותר לפעול בעולם כעת?  

"יש חרם, אי אפשר להתעלם ממנו ואנחנו נפגעים ממנו - יש ירידה מהותית מאוד בתמיכה במחקר פה בארץ ויש מוסדות שממש אוסרים על חברי הסגל שלהם לשתף פעולה עם מדענים ישראלים.  

יחד עם זאת, אנחנו עדיין ממשיכים לעבוד ולפרסם. המחקר על המולקולה הקטנה למשל פורסם על השער של כתב העת המדעי The EMBO Journal, ואנחנו מופיעים על שערים של עיתונים מדעיים יוקרתיים.   

מדענים ישראלים עדיין מובילים. בדיוק עכשיו חזרנו מווינה מהכנס הבינלאומי של האימונולוגים. הוזמנו להציג את המחקר שלנו. אנחנו בהחלט תחרותיים מאוד ביחס לקבוצות אחרות בעולם. המצב לא רק מונע מאיתנו לעבוד אלא להפך, אנחנו הופכים לעוצמתיים יותר". 

אתם מפתחים גישות לטיפול בסרטן באמצעות שימוש בבינה מלאכותית. איך ה-AI עוזרת לטפל בסרטן? 

"היא עוזרת מאוד, זאת מהפכה עם הרבה מאוד פלטפורמות ורבדים. למדתי ואני מעודדת גם את הסטודנטים שלי, לרכוש כמה שיותר ידע ב-AI ולהסתייע בו לקידום המחקר בצורה אמינה ומהירה יותר, אבל הם צריכים גם לבדוק ולחקור בעצמם ולא לסמוך רק על בינה מלאכותית. יש במעבדה נדבך של ביולוגיה ממוחשבת - תת צוות שתפקידו להתעסק בכלי AI ביולוגיים חדשניים".  

תני דוגמה לשימוש בכלי AI ביולוגי. 

"אנחנו משתמשים בבינה מלאכותית כדי לאתר מולקולות קטנות שימגרו גם סרטנים מוצקים. אנחנו סורקים ספריות של מאות אלפי מולקולות, כדי לאתר כאלו שינטרלו גורמים שליליים. כמו שלרוב סרטני הדם יש פתרון טיפולי, אני מאמינה שזה מה שיקרה גם בגידולים מוצקים. זה רק עניין של זמן. אין לי מושג כמה, אבל כולנו עושים מאמצים בכיוון".  

האם למחקר יש יישומים עוד לפני שלב התרופה? מהו הפוטנציאל של המחקרים שלך בפיתוח תרופות למחלות אחרות שלא חקרתם? 

"הפוטנציאל גדול, בוודאות. כשהייתי בווינה הרגשתי כמו ילדה בחנות צעצועים גדולה והבנתי למשל שאנחנו די קרובים לפתרון לאלרגיה, אחת התופעות הכי בעייתיות שיש. 

הרבה מאוד מהאסטרטגיות לטיפול לסרטן אומצו גם על ידי האסכולה שמתעסקת במחלות דלקתיות כרוניות. מתמקדים במחלות הללו כי יודעים שדלקת עלולה להוביל לסרטן, אז הולכים כמה צעדים אחורה, ומתמודדים איתן כדי למנוע צורך בטיפול בהמשך".  

בהתבסס על הרקע הרב-תחומי שלך, באיזה אופן תורמים שיתופי פעולה בין חוקרים מתחומים שונים להצלחת המחקרים?  

"היום שום מחקר הוא לא מחקר חד-תחומי. זה חד-משמעי. אם מישהו חושב שהוא יוכל לשבת בד' אמותיו ולבצע מחקר, הוא לא יראה הצלחה. רוב המחקרים הם רב-תחומיים. ביצענו שיתוף פעולה עם חוקרים מתחומים שונים ועם קלינאים כדי למנף את המחקר שלנו. היום לדוגמה אנחנו עובדים עם מיקרוביולוגים, כי אנחנו מבינים שלמיקרוביום יש השפעה על מערכת החיסון".  

מיקרוביום אלו החיידקים במעי? 

"בדיוק. הם מעצבים את מערכת החיסון, אז אנחנו גם שם. זה היופי במדע, שאנחנו לומדים כל יום עוד, ומתגמשים ביחס לידע שלמדנו. מדען טוב, מעבר לזה שהוא חייב להיות סקרן בטירוף, חייב להיות גמיש, מחשבתית ואסטרטגית, כדי להתאים עצמו למידע חדש שהוא נחשף אליו". 

האם מתקיימים במרכז דנגור שיתופי פעולה בין חוקרים מתחומים שונים שמנסים להפרות זה את זה?  

"חד-משמעית כן. למשל, שיתוף הפעולה עם החוקר שמטפל במיקרוביום. אנחנו חייבים איכשהו לפרוץ קדימה ובשביל זה צריך לאחד כוחות. יכול להיות למשל שאנחנו עולים על משהו שלא רלוונטי לנו, אבל הוא פורץ דרך במחקר של חוקר אחר, שזה בדיוק החלק שחסר לו".  

מיהם השותפים שלכם למחקר ופיתוח בארץ ובעולם?  

"זה כל הזמן משתנה. למשל, במחקר המדהים על הכוחות הפיזיקליים שמשפיעים על מערכת החיסון שיתפנו פעולה עם קבוצה אמריקאית מאוד מובילה מ-Upenn.  

אנחנו משתפים פעולה גם עם קלינאים מבתי החולים שיבא ובלינסון. אנחנו מקבלים דגימות של חולים ועובדים על מחלות דלקתיות כרוניות. בהחלט יש מנגנונים שפיתחנו שאנחנו מנסים להתאים למחלות אחרות". 

חיה את החלום, אבל לא נטולת תסכולים 

בואי נלך קצת לאישי. באיזו סביבה גדלת כילדה? עודדו אותך ללמוד מדעים ולהיות חוקרת?   

"ההורים שלי מאוד עודדו אותנו, הילדים, לרכוש השכלה. אני זוכרת את עצמי כילדה, סקרנית מאוד, מחפשת באנציקלופדיות בבית הוריי ערכים שקשורים למדע. רציתי לדעת ולהבין יותר על תהליכים.  

עבור הוריי הלימודים היו הדבר הכמעט הכי חשוב. אימא שלי טוענת עד היום שהיום שבו קיבלתי את הדוקטורט היה היום המאושר בחייה". 

למה בחרת לעסוק באימונולוגיה? מתי ידעת שזה הייעוד שלך?  

"כבר במהלך הלימודים לתואר הראשון חיפשתי מעבדה לסטאז' ופניתי למעבדה אימונולוגית. זה תחום שמאוד מרתק אותי, שלימים הפך לאחד התחומים החמים ביותר בעולם המדע, ואכן יש לנו המון עבודה". 

איך הגעת לחקר סרטן?  

"עוד בארצות הברית, בתקופת הפוסט-דוק, עבדתי על מודלים שקשורים לסרטן, וכשהגעתי לפה והקמתי את המעבדה היה ברור לי שזה הכיוון. שילבתי גם דברים נוספים, כמו כשל חיסוני מולד, אבל הדפוס העיקרי היה סרטן".  

העולם האקדמי הוא גברי יחסית, בפרט כשמדובר בדרג של הסגל הבכיר. את מרגישה את זה כחוקרת?  

"כבר עכשיו אנחנו חיים לאורך יותר שנים מקודם, ואין ספק שזה לשם הולך". 

"לכנס בווינה למשל הוזמנו עשרות מדענים למפגש של האימונולוגים המובילים באירופה, והיו שם מעט מאוד נשים, לצערי הרב. לי אישית זה לא מפריע. היו הרבה מצבים שהגעתי לישיבה והייתי האישה היחידה, אבל לא הרגשתי פחותה.  

אני חייבת להחמיא לאוניברסיטת בר-אילן. הנושא המגדרי חשוב מאוד כאן ואני חושבת שהמעורבות של נשים, גם בהנהלה, היא מאוד מאוד גבוהה באופן יחסי. הראיה לכך היא מספר הדיקניות שיש במערכת". 

קחי אותנו קדימה בזמן. איך ייראה עולם הרפואה בטיפול בסרטן בעתיד? 

"את חלק מהמחלות שלא נוכל להביא לריפוי מוחלט נעביר למסלול כרוני, כמו בסוגים מסוימים של סרטן הדם. כמו שהיום אדם עם לחץ דם גבוה או עודף שומנים לוקח כדורים, ניתן תרופה לפרק זמן מסוים, או לכל החיים, והחולה ישמור על מצב מאוזן. תימנע החמרה ולא תהיה פגיעה בשרידות החולים". 

את חושבת שנאריך ימים יותר?  

"כבר עכשיו אנחנו חיים יותר שנים מבעבר, ואין ספק שלשם זה הולך".  

אילו עוד חלומות תרצי להגשים כמדענית?  

"אני מגיעה לעבודה בכל יום עם המון מוטיבציה ומאוד נהנית ממה שאני עושה. כשקונספט שלנו מתברר כנכון, זו השמחה הכי גדולה שיכולה להיות. מבחינה מקצועית אני חיה את החלום".  

העבודה שלך משמעותית להמשך החיים של הרבה אנשים שמחכים לתרופות שאת מפתחת. איך מתנהלים עם אחריות כזאת על הגב?  

"זה לא קל. אני מפתחת אסטרטגיות במעבדה, אבל לוקח להן שנים עד שהן מגיעות למיטת החולה, כי יש כל מיני רגולציות ועוד. בקורונה הדברים הגיעו הרבה יותר מהר ואני תוהה אם אי אפשר לזרז את זה גם עכשיו.   

אני רואה מסביבי אנשים לוקים במחלות המאוד קשות האלה, ובינתיים אין לנו מענה. יש המון רעיונות טובים שעובדים על עכברים, אבל עדיין לא מרפאים אנשים וזה גורם להרבה מאוד תסכול. אני חיה את החלום, אבל לא נטולת תסכולים או ביקורת. זה לא". 

יש לך ילדים?   

"כן, יש לי בן".   

הוא הולך בדרכך?  

"אני תמיד מתלוננת על זה שהוא דומה לנו מדי, מאוד מסור לעבודה שלו. הוא נשוי, עובד בהיי-טק כמו אביו, ומנהל קבוצה גדולה מאוד של אנשים שנרכשה לאחרונה על ידי פאלו אלטו. אז גם כאימא, ברוך השם, יש לי הרבה נחת".