"מפל של אירועים ביוכימיים": מולקולות פורצות דרך מגלות את הפוטנציאל לטיפול במחלות ולהכוונה של מנתחים אונקולוגיים

ריאיון עם פרופ' בלהה פישר, חוקרת כימיה תרופתית במרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית ובמחלקה לכימיה באוניברסיטת בר-אילן, על המסע המרתק ממולקולה קטנה לאפשרות לשינוי בריאותי גדול

מנתח אונקולוג עומד מול אתגר מורכב: גידול בשחלה מסתתר מתחת לתאי שומן. "עד איפה לחתוך? יותר מדי - ונפגעת רקמה בריאה. פחות מדי - והסרטן ימשיך להתפשט", מסבירה פרופ' בלהה פישר מהמחלקה לכימיה באוניברסיטת בר-אילן.

הפתרון שפיתחה פרופ' פישר, יחד עם פרופ' ירון שב-טל, סגן הנשיא למחקר בבר-אילן ומי שעומד בראש מרכז דנגור, הוא אלגנטי בפשטותו: צבענים שמרססים בספריי על הרקמות במהלך הניתוח. "בתוך 30 שניות הצבענים חודרים לתאים", היא מסבירה. "הם צובעים באופן סלקטיבי תאים סרטניים יותר מאשר תאים בריאים, ואפשר לראות את הגידול ואת גודלו, גם אם הוא מסתתר מתחת לתאי שומן, כי הצבען שלנו לא צובע את תאי השומן".

הטכנולוגיה הזאת, שנקראתFGS  Fluorescent Guided Surgery –, היא חלק ממגמה גוברת בעולם הרפואה - לתת למנתחים כלים לראות את הגידול ואת הגבולות שלו. "מאוד קריטי לתת להם כלים בזמן אמת, לדעת עד איפה הם אמורים לחתוך בזמן הניתוח".

היתרון של הצבענים שפיתחו פישר והסטודנטים שלה הוא בזמינות שלהם. "צבענים אחרים צריך להזריק יום לפני כן למטופל, וזו אופרציה שלמה, וכאן זה קורה בזרימה תוך כדי הניתוח". נוסף על כך, הצבענים לא רעילים והסינתזה שלהם פשוטה. לדברי פרופ' פישר, הם פיתחו "סופרמרקט של צבענים" - מגוון שמאפשר להתאים את הצבען לצורך הספציפי. "יש לנו צבענים שפולטים באור הנראה ויש גם צבענים שפולטים באורכי גל באזור הקרוב לאור האינפרא-אדום, שמאפשרים זיהוי לעומק הרקמה".

מחלות ניווניות: האישי הופך למחקרי

פיתוח הצבענים לדימות של גידולים סרטניים הוא רק אחד מהפרויקטים שפרופ' פישר מובילה. ככימאית תרופתית במקצועה, היא עובדת על פיתוח תרופות למחלות שמאפיינות בעיקר אנשים מבוגרים - אלצהיימר, גלאוקומה ודלקת מפרקים ניוונית. "הזקנה מביאה איתה לא רק ניסיון וחוכמת חיים, אלא גם הרבה חולשות של הגוף והמערכות שלו".

במקרה של מחלת האלצהיימר, המניע היה אישי במיוחד. "זה היה עניין משפחתי - סבתא שלי חלתה במחלה הזאת, וגם אימא שלי, אז היה לי כאן כוח מניע מאוד רציני לחפש תרופות שיאטו את המהלך של אלצהיימר". גם מאחורי פרויקט הצבענים לסרטן עמד מניע אישי: "זה התחיל מפטירתה של חברה אהובה שלי, שחלתה בסרטן השד שהתפשט לשחלה".

"בכל המחלות שחקרנו אי אפשר להחזיר את הגלגל אחורה, אבל שם המשחק זה להאט את קצב ההידרדרות או לפעמים אפילו למנוע אותה", מסבירה פרופ' פישר. "כך, גם במחלה אחרת שעבדנו עליה - דלקת מפרקים ניוונית, שגורמת לשחיקה של הסחוס - ניסינו למנוע את ההידרדרות, אולי אפילו לבלום את השחיקה".

תרופות רב-מטרתיות: קסם המדע

מה מרגישים כשמולקולה קטנה שסנתזת במעבדה מוכיחה שהיא יכולה לטפל במחלה?

"וואו, זה דבר שעד היום אני לא בטוחה שאני קולטת אותו לחלוטין", מודה פרופ' פישר. "כי דווקא מתוך זה שאני יודעת את המורכבות האינסופית של המערכות הביולוגיות, של אורגניזמים, אני כולי פליאה ותמיהה שמולקולה קטנה ותמימה מסוגלת לחולל שינוי ומפל של אירועים ביוכימיים, שבסופו של דבר בא לידי ביטוי במאקרו, בהשפעה על המצב הבריאותי של חולה".

פרופ' פישר נותנת דוגמאות קונקרטיות: "למשל, האטה של מחלת אלצהיימר, כמו שראינו בעכברים טרנסגנים (עכברים מהונדסים גנטית, שלמערך הגנים שלהם הוחדר באופן מלאכותי מודל אגרסיבי למחלה), או בגלאוקומה, שם אנחנו מצליחים להוריד בצורה דרמטית את הלחץ התוך-עיני שיש לארנבות או לחולדות", ומוסיפה: "כך גם בדוגמיות של סחוס מברכיים של חולים שעוברים ניתוח – אנחנו מראים שאפשר ממש להפסיק את השקיעה של מינרל שהוא פשוט הרסני לסחוס, באמצעות החומרים שלנו", מחייכת פרופ' פישר בסיפוק.

ומייד היא מתלהבת שוב: "אפילו לי, שאני מכירה את המערכות, קשה להאמין. זה פשוט נס, קסם. איך אני הקטנה, ואיך הסטודנטים כמובן, יכולים לעשות כאלו שינויים ומהפכים דרמטיים באורגניזם ולשפר את מצבו הבריאותי. זה בחזקת פלא בעיניי. עדיין, אחרי כל השנים האלה". אחד העקרונות המרכזיים בעבודתה של פרופ' פישר הוא פיתוח תרופות רב-מטרתיות - מולקולה אחת שיכולה לתת מענה לכמה מטרות. "חומרים שפיתחנו להאט את קצב ההתקדמות של האלצהיימר, למשל, יכולים לפגוע בכמה מטרות בעת ובעונה אחת".

איך זה עובד? "במנגנון אחד של פעולת התרופה, היא עובדת דרך קשירה לרצפטור מסוים ובכך יודעת להגן על תאי עצב במוח, ולספק מה שאנחנו קוראים לו 'נוירו-פרוטקשן'. מנגנון שני הוא שהתרופה הזאת יודעת גם לקשור יוני מתכת כמו נחושת וברזל, שמעורבים ביצירה של רדיקלים חמצניים הרסניים ורעילים למוח, לתאי העצב, ובכך לנטרל את הפעילות שלהם. כמו כן, הוכחנו את זה שהם מורידים שקיעה של חלבון רעיל ובכך מעכבים את התקדמות המחלה".

הרצפטור מופעל על ידי התרופה וגורם להתכווצות של הרקמה הספוגית בחלק הקדמי של כדור העין 

 

פריצת דרך בטיפול בגלאוקומה: סחיטת רקמה ספוגית בעין

אחת מפריצות הדרך החשובות של פרופ' פישר היא פיתוח תרופה לגלאוקומה - מחלה שבה לחץ גבוה בעין פוגע בעצב הראייה ועלול להוביל לעיוורון. "קודם כול הירידה בלחץ בעזרת החומר שפיתחנו היא משמעותית, ויכולה להגיע עד 40 אחוז, שזה הרבה, ובכך היא טובה מחומרים שיש בשוק".

התהליך התחיל מהבנה של המנגנון הביולוגי. "בחרנו להפעיל רצפטור מסוים שידענו מראש שקיים בעין, בתוך הרקמה שאחראית על ניקוז עודפי נוזלים מהעין החוצה. חיפשנו איזשהו אגוניסט - חומר שיפעיל באופן סלקטיבי את הרצפטור".

איך זה עובד בפועל? פרופ' פישר משתמשת במטפורה פשוטה: "זה גורם להפעלה של הרצפטור שגורם לסחיטה של הרקמה - שאפשר לדמות אותה לספוג מלא במים שכשאת מכווצת אותו המים יוצאים ממנו. אז בעין יש רקמה ספוגית בחלק הקדמי של כדור העין. כשהרצפטור מופעל על ידי התרופה, הוא גורם להתכווצות של הרקמה הזאת, לסחיטה החוצה של הנוזלים". גם הפיתוח הזה נמצא כבר בשלבים מתקדמים. "זה פעל על ארנבות וחולדות בהצלחה", מציינת פרופ' פישר.

פרופ' בלהה פישר. צילום: יוני רייף