סרטן דם: האם דווקא הבינה המלאכותית תביא לפריצת דרך?

במעבדה של ד"ר בנימין קְנִיסְבַּכֵר ממרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית אין מיקרוסקופים. גם לא מבחנות. יש שם בעיקר מחשבים וגישה למִחשוב בענן, שם מאוחסנות מאות טרות של מידע גנטי. באמצעות כלי למידת מכונה וניתוח מתקדם של רצפים גנטיים מנסה ד"ר קניסבכר לפענח את הקוד הסודי של סרטן הדם, ולפתח אמצעים חישוביים שיקדמו אבחון מוקדם ואפיון מדויק של סרטני דם, על מנת לאפשר רפואה מותאמת אישית.

האם העתיד של פיתוח תרופות למחלת סרטן הדם נמצא בכלל בענן? שוחחנו עם ד"ר קניסבכר כדי להביא מה בדיוק קורה במעבדה הייחודית שלו בפקולטה למדעי החיים באוניברסיטת בר-אילן, ואם הבשורה תגיע דווקא מלמידת המכונה.

"כיוון המחקר לא סטנדרטי בתחום מחקר הגנום"

כדי להתחיל ולהבין איך המחקר החישובי מקדם טיפול בסרטן, נצטרך לחזור להתחלה ממש - תיאור הסרטן ברמת התא.

ד"ר קניסבכר, איך הסרטן בא לידי ביטוי ברמת התא בגוף?

"הסרטן הוא מחלה של הגנום. תא בודד צובר מוטציה אקראית ומתחיל להתרבות בצורה לא מבוקרת ובסופו של דבר הוא מתפשט מהרקמה המקורית לרקמות נוספות ומפריע לכל הרקמות שהוא מגיע אליהן. התחום שלי, שנקרא גנומיקה חישובית, מנסה להבין איזה שיבוש עושה הסרטן של כל חולה במנגנונים הגנומיים של התא כדי לחשוף את נקודות התורפה שלו ולהתאים לו את הטיפולים".

זה בעצם שייך לתחום של אימונותרפיה, לא?

"חלק מזה הוא אכן ניסיון לקדם אימונותרפיה, שהוא טיפול בסרטן בעזרת המערכת החיסונית. יש מגוון של טיפולים היום שיודעים להפעיל את המערכת החיסונית נגד הגידול ואחת המטרות שלנו היא להבין על איזה חולים זה יכול לעבוד עם השיטות הקיימות וגם לנסות להרחיב את שיטת הטיפול הזו לחולים חדשים על ידי זיהוי מטרות חדשות לתקיפה על גבי התאים הסרטניים".

איך זה קשור לגנומיקה חישובית?

"כאשר יש גורם פולש לגוף, יש עליו מולקולה המכונה אנטיגן, והיא מעוררת את התגובה החיסונית של הגוף. באופן טבעי, לתאים בגוף שלנו אין אנטיגנים שיעוררו את המערכת החיסונית, אך בסרטן לפעמים יש מוטציה בדנ"א שגורמת ליצירת אנטיגן חדש, ניאו-אנטיגן, שהיה אמור לעורר תגובה חיסונית אבל הסרטן מצליח בכל זאת לחסום את מערכת החיסון ובכך לחמוק ממנה. טיפול אימונותרפי חדשני בשם checkpoint inhibitors מסיר את החסימה הזאת ומאפשר למערכת החיסון לתקוף את הסרטן. כדי להבין לאילו חולים טיפול זה יועיל אנו נזקקים לגנומיקה חישובית שיודעת לאתר ניאו-אנטיגנים שנוצרים ממוטציות בדנ״א, וכן את השיטות שבהן הסרטן חומק ממערכת החיסון".

אבל ראיתי שאתם מאתרים גם שיבושים ברנ"א.

"נכון. כיוון המחקר שלנו לא לגמרי סטנדרטי בתחום מחקר הגנום, כי במקום להסתכל רק על מוטציות של דנ"א, כמו שעושים רוב המחקרים האחרים, אנחנו עובדים על מגוון של מאפיינים מולקולריים נוספים, ובייחוד על הרנ"א. במחקר היום מקובל להתמקד במוטציות בדנ"א כי הן מסבירות את רוב הסרטנים, אבל יש סוגי סרטן, כמו למשל סרטן דם שבו אנחנו מתמקדים, שיש בהם מעט מאוד מוטציות בדנ"א. למעשה, בסרטני דם מסוימים, ביותר מ-5% מהחולים לא מזהים שום מוטציית דנ"א הקשורה למחלה, וגם כשיש מוטציות בדנ״א זה בדרך כלל לא מספר את כל הסיפור".

באיזה אופן ההתמקדות ברנ"א משפיעה על המחקר שלכם?

"הרנ"א הוא מולקולת ביניים בין המידע הגנטי שאצור בדנ"א לבין הפעילות של התא. בעוד הדנ"א הוא די זהה בין התאים השונים בגוף, הרנ"א שונה מאוד בין רקמה לרקמה. כאשר יש סרטן בגוף, מתחוללים ברנ"א שינויים מרחיקי לכת, ולכן הוא מאפשר לנו תמונה הרבה יותר שלמה של השיבושים הגנומיים בתאי הסרטן. הוא משלים עבורנו את התמונה של הדנ"א, והוא אידיאלי למחקר מבחינת עלות-תועלת כי גם יחסית זול לעבד את המידע שבו. יש אפילו מחקרים שמראים כי היכולת לנבא תגובה של סרטן לטיפול טובה יותר אם מסתכלים על הרנ"א מאשר על הדנ"א, כי הרנ"א יותר קרוב אל פעילות התא".

ועם זה, אתם לא מתמקדים רק ברנ"א.

"כן, לצד הדנ"א והרנ"א אנחנו עובדים על עוד רבדים של מידע, ועושים אינטגרציה של מידע גנטי ומידע שמכונה אפיגנטי – כלומר מה שמקיים בקרה על פעילות הגנים. זה נותן לנו תמונה הרבה יותר שלמה של השיבושים הסרטניים שמתחוללים ברמת התא. האינטגרציה של המידע מאפשרת לנו לאתר שיבושים ברנ"א ובאפיגנטיקה שמבחינת התא גורמים לאותה תוצאה כמו שיבוש בדנ"א, כי לפעמים אצל חולים שבדנ"א שלהם אין מוטציות, גורמים השיבושים ברנ״א או באפיגנטיקה לאותה תוצאה מבחינת פעילות התא כמו מוטציות בדנ"א".

וזה מאפשר למצוא טיפול יעיל יותר?

"כן, קוראים לזה טיפול ביולוגי ממוקד, Targeted Therapy. הכוונה לתרופות ממוקדות-מטרה שיכולות להיקשר לחלבון מסוים שפעיל בסרטן ופחות, אם בכלל, בתאים רגילים. למשל, יש מוטציות שגורמות לאנזימים מסוימים בתא להיות פעילים מאוד, והתאים הסרטניים זקוקים להם, בעוד התאים הבריאים פחות תלויים באנזימים האלה. לכן פיתחו תרופות שמעכבות את האנזימים האלה. אנחנו מנסים לאתר, על פי השיבושים שרואים בביטוי הרנ"א, לאילו חולים אפשר לתת טיפולים קיימים מסוג זה או להציע טיפול ביולוגי ממוקד חדשני.".

מידע בהיקף של מאות טרות

על איזה סרטן דם אתם עובדים?

"יש סוגים שונים של סרטני דם. אנחנו חוקרים לוקמיה לימפטית כרונית שנקראת בקיצור CLL (Chronic Lymphocytic Leukemia), ובה נפגעים תאי דם לבנים הנקראים תאי B, שתפקידם בשגרה הוא להילחם בזיהומים ואילו במצב סרטני הם מתרבים ללא בקרה. אבל זה סרטן איטי יחסית ופחות אגרסיבי. מבחינה קלינית, נהוג לומר ששליש מהחולים לא יצטרכו טיפול בכלל, שליש יצטרכו טיפול מיידי ושליש יצטרכו להישאר במעקב למקרה שיזדקקו לטיפול בהמשך".

למה בחרתם לעבוד דווקא על סרטן פחות אגרסיבי?

"עבורנו העובדה שזה סרטן איטי יחסית היא יתרון משום שאפשר לעקוב אחרי החולים במשך הרבה מאוד שנים. נוסף על כך, מאחר שזה סרטן דם אפשר להסתפק בדגימת דם רגילה, ואין צורך בניתוח פולשני כמו בסרטנים אחרים. אבל לצד הדגימות מהחולים אנחנו משתדלים תמיד להתבסס גם על דגימות דם של אנשים בריאים כדי שתהיה לנו נקודת ייחוס שתאפשר לראות אילו מתוך המאפיינים שחוזרים אצל חולי CLL אכן קשורים למחלה".

ראיינו את פרופ' סול עפרוני שדיבר על הקושי להשיג דגימות דם למחקר. גם אצלכם יש קושי כזה?

"השגת דגימות היא דבר קשה באופן כללי, אבל למרות שסרטני דם הם יחסית נדירים – בטח בהשוואה לסרטן שד או ריאות –CLL הוא סרטן הדם הנפוץ ביותר, וממילא לוקחים דגימות דם מכל החולים לאורך השנים. אנחנו גם עובדים ישירות מול המרכזים הרפואיים שמחזיקים בדגימות, כך שבמקרה הזה יחסית קל להשיג דגימות דם".

על כמה דגימות מדובר?

"המחקר שלנו מתבסס על ביג דאטה, על היכולת לחקור מספר גדול של חולים. בפוסט-דוקטורט שלי יצרנו מאגר מידע גדול, של יותר מ-1,000 חולים, ובזכותו יכולנו לזהות מוטציות שקודם לכן התפספסו. אם לפני כן זיהו מוטציות שחזרו בקרב 5% מהחולים, עכשיו בזכות כמות הדגימות הגדולה יותר יכולנו לזהות גם מוטציות שמתרחשות בקרב 1% מהחולים".

אלה היקפי מידע שמחייבים שימוש בבינה מלאכותית.

"בהחלט. חומר הגלם שלנו הוא שורה של רצפי דנ"א ורנ"א – הרבה מהם רצפים קצרים שמגיעים ממכונת הריצוף – ואנחנו משווים אותם לגנום ייחוס, ומפרשים לפי זה מה המצב בתוך התא. אנחנו מסתכלים על כל הגנום, בלי להגדיר מראש על איזה חלבון להסתכל, ומפרשים את התמונה באמצעות כוחות המחשוב שלנו. בעזרת שיטות סטטיסטיות אנחנו יכולים לזהות חריגות בין קבוצות החולים ובינן לבין הבריאים, ובעזרת למידת מכונה זיהינו למשל קבוצות שיש להן שרידות שונה באופן קיצוני, ואנחנו מוצאים את המאפיינים של קבוצות החולים האלה כדי שנוכל לתת לרופאים כלים לאבחן את החולים ולתת לכל אחד את הטיפול המתאים".

מהן ההשלכות היישומיות של המחקר שלכם? מתי לדעתך נוכל לראות טיפול שמתבסס על השיטות שמצאתם?

"המחקר שלנו מספק מטרות לטיפולים ביולוגיים ואימונותרפיים. לדוגמה, אנחנו מזהים הרבה מאפיינים של המערכת החיסונית, מחלקים את החולים לקבוצות, ומנסים לזהות אילו חולים יגיבו טוב לאימונותרפיה כדי שנוכל לכוון את הרופאים לתת לכל קבוצה את הטיפול שיעיל לה. למשל, כיום הטיפול האימונותרפי לא עובד טוב בסרטן דם מסוג CLL, והשאלה שאנחנו מנסים לבדוק היא אם יש תת קבוצה שעבורה הטיפול הזה כן יוכל לעבוד בצורה יעילה. תחום נוסף הוא תכנון חיסונים אישיים לסרטן".

רגע, אתה אומר בעצם שיהיה חיסון נגד מחלת הסרטן?

"לא מדובר בחיסון מונע, כמו החיסון לקורונה, אלא בחיסונים טיפוליים שמלמדים את מערכת החיסון לפעול נכון נגד המחלה אחרי שהיא כבר קיימת בגוף. בשיטה זו מזריקים לגוף חלבונים הדומים לניאו-אנטיגנים שמופיעים על התאים הסרטניים עם חומר שמעורר תגובה חיסונית, וכך מערכת החיסון לומדת להתמודד עם הסרטן בעצמה. התפקיד שלנו הוא לאתר את הניאו-אנטיגנים הסרטניים שיתאימו לתהליך הזה".

האם יש פוטנציאל לריפוי של מחלות נוספות?

"כן, למשל מחלות נדירות. למעשה, אחת הסטודנטיות במעבדה שלנו עובדת במשותף עם בית החולים שיבא על פרויקט של מחלות נדירות ביחידה לגנומיקה קלינית. גם שם אנו שמים דגש על אבחון מחלות גנטיות דרך בעיות שרואים ברנ״א".

העתיד: גנום אישי מרוצף לכל אחד

פרופ' קניסבכר, בן 39, למד באוניברסיטת בר-אילן את שלושת התארים שלו, כולל הדוקטורט, וכך הוא למעשה גדל בתוכנית לביולוגיה חישובית שבה הוא מלמד כיום. הוא נשוי לרחל ואב לשישה ילדים. את הפוסט-דוקטורט שלו הוא עשה במכון ברוד בבוסטון, מרכז עולמי גדול של חקר גנומיקה ובפרט גנומיקה של סרטן, שעובדים בו חוקרים רבים מהרווארד ומ-MIT.

"בדוקטורט שלי שעסק בגנומיקה חישובית, בהנחיית פרופ' ארז לבנון, התחלתי לגעת בחקר הסרטן, אבל עיקר המחקר התמקד בתהליכים כלליים יותר שמאיצים את השינויים הגנטיים בכלל. רק בפוסט-דוקטורט התחלתי להתמקד בגנומיקה חישובית של סרטן, ובמהלך שלוש השנים בארה"ב הייתה התפתחות משמעותית בתחום, בעיקר דרך למידת מכונה, ורכשתי כלים שאפשרו לי להביא שיטות חדישות למחקר שאנו מבצעים באוניברסיטת בר-אילן".

עם אילו גורמים אקדמיים אתם משתפים פעולה במחקר?

"אני בקשר עם קבוצה של רופאים וחוקרים בישראל שעובדים על לוקמיה מסוג CLL, ואנחנו נפגשים ומחליפים מידע. כמו כן, אני ממשיך להיות בקשר עם חוקרים מהרווארד ועם חוקרים שפתחו מעבדות במקומות אחרים כמו אוניברסיטת קורנל, בייל, וגם באוסטריה. יש גם הרבה שיתופי פעולה עם בתי חולים, למרבה המזל המיקום הפיזי של אוניברסיטת בר-אילן מאפשר לנו שיתוף פעולה נוח איתם".

בעצם אוניברסיטת בר-אילן היא הבית האקדמי שלך. מה מיוחד בה?

"מבחינתי זה מקום עבודה שאתה מרגיש בו בבית. יש פה סביבה חיובית ותומכת של החוקרים ושל ההנהלה, ויש הרגשה שכולם באים עם משימה משותפת של קידום המחקר וההוראה ועושים כל מה שאפשר כדי לעזור זה לזה. בפקולטה למדעי החיים יש מגוון גדול של חוקרים, ופוטנציאל גדול למפגשים פוריים ולשיתופי פעולה".

לסיום, תן לנו מבט קדימה לעוד עשר שנים – איך ייראה התחום של רפואה מותאמת אישית?

"אני חושב שאנחנו הולכים לעתיד שבו לכל אחד יהיה גנום אישי מרוצף. אני אפילו מהמר שזה יהיה בטווח של 20 שנה או לפני, כי העלות הפכה להיות כל כך זולה. היום אפשר לרצף גנום שלם של אדם ב-200 דולר, והעלות המרכזית היא הניתוח שלו. כשיהיו לנו מיפויים כאלה באופן שגרתי, אפשר יהיה לאבחן ולסווג את החולים באופן מדויק ולכוון את הטיפול בהם בצורה הרבה יותר טובה".

לאתר המעבדה של ד"ר קניסבכר: https://www.knisbacherlab.org/