איך וירוסים משפיעים עלינו גם שנים אחרי ההדבקה?

 

במעבדה של פרופ' מיטל גל-תנעמי ממרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית באוניברסיטת בר־אילן מנסים למצוא חיסונים ותרופות נגד וירוסים שיש להם השפעות ארוכות טווח – כמו למשל סרטן ולונג קוביד

איך הדבקה בווירוס יכולה להוביל לסרטן, וכיצד המנגנון הזה קשור למה שידוע היום כ"לונג קוביד" – ההשפעות ארוכות הטווח של הקורונה? פרופ' מיטל גל-תנעמי ממרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית וראש המעבדה לווירולוגיה מולקולרית בפקולטה לרפואה של אוניברסיטת בר-אילן בגליל חוקרת השפעות של וירוסים על הדנ"א האנושי ומסבירה כיצד הן עלולות לגרום בין השאר לסרטן.  

אחד הווירוסים הנחקרים במעבדה של פרופ' גל-תנעמי הוא הפטיטיס C – נגיף שמדביק את הכבד ונוטה לשרוד בגוף ולגרום למחלות. "רוב הנדבקים בהפטיטיס C בכלל לא מאובחנים, והם לא יודעים שהם חולים. מבין הנדבקים, 20% מחלימים בכוחות עצמם, אבל אצל השאר ההדבקה עלולה להסתבך. מתוך 80% מהנדבקים – שלא יחלימו בעצמם והווירוס יישאר אצלם בגוף – 20% יחלו במחלות כבד כרוניות ובכל שנה 4% מהם יחלו בסרטן הכבד, שנחשב קטלני במיוחד".

איך קורה שהווירוס גורם לסרטן?

"מצאנו שהווירוס גורם לשינויים ארוכי טווח במה שאנחנו מכנים האפיגנטיקה של התא. אפיגנטיקה היא הדרך שבה הדנ"א שלנו ארוז בתוך הגרעין של התא, מה שמשפיע על ביטוי הגנים. הרי לכל התאים שלנו יש את אותו דנ"א, ומה שמבדיל בין התאים השונים והופך אותם לתאי כבד, לב או כליות הוא צורת הביטוי של הדנ"א והאופן שבו הוא ארוז בתוך הגרעין. באזור שבו הדנ"א מאוד דחוס לא יהיה ביטוי של הגנים; הם יתבטאו רק באזורים שבהם הדנ"א פתוח".

התרופות הקיימות עשויות להועיל

הווירוס בעצם משנה את האפיגנטיקה?

"כן, גילינו שהווירוס משנה את ה'חותמת האפיגנטית' של התא, כלומר את צורת האריזה של הדנ"א בגרעין. וכך, גם אחרי ריפוי הווירוס, נותר השינוי שהוא גרם בצורת הביטוי של הגנים באופן שמגביר את הסיכוי לסרטן. שינויים כאלה יכולים להיות, למשל,הגברת היכולת של התאים להתחלק מהר. אנחנו מחפשים את המסלולים שבהם הווירוס משפיע על הדנ"א, שכן הוא לא נכנס לתוך הגרעין שבו נמצא הדנ"א, רק לתוך התא".

במה מועיל האיתור של מסלולים כאלה?

"מצאנו כמה מסלולי השפעה של הווירוס על הדנ"א, אבל אנחנו מחפשים עוד, כדי למצוא תרופות שימנעו אותם או תרופות שיחזירו לאחור את השינויים האפיגנטיים שאותם חולל הווירוס. הדרך לטיפול בחולים עוד ארוכה. המחקר נמצא עדיין בשלב של תאים במעבדה ודגימות כבד מחולים, אבל יכול להיות שלא נצטרך להרכיב תרופות חדשות, ושתרופות קיימות שכבר אושרו לשימוש יימצאו יעילות נגד השינויים שמחולל הווירוס בתא ובמניעת התפתחות סרטן".

למחלה עצמה, הפטיטיס C, יש תרופה?

"כן, להפטיטיס C יש תרופה שעוזרת ל-99% מהחולים, אבל המחלה עוברת דרך דם נגוע ויש אנשים, בעיקר משתמשים בסמים ועובדי מערכת הבריאות, שנדבקים במחלה שוב ושוב. הבעיה היא שריפוי מהווירוס לא מונע את הסיכון לחלות בסרטן הכבד, שבכל שנה מתים ממנו כ-300 אלף איש בעולם. לכן, לצד הניסיונות להבין את האופן שבו הווירוס משפיע על התא וגורם לסרטן, אנחנו גם מנסים למצוא חיסון נגדו". 

מהי האסטרטגיה שלכם למציאת חיסון?

"אנחנו מנסים להבין מה מתרחש במערכת החיסון של אותם 20% שמחלימים מהווירוס באופן ספונטני, שגורם למחלה אקוטית ולא כרונית. אנחנו משווים בין הנוגדנים של מי שהחלימו לבין אלה של מי שפיתחו מחלה כרונית, ובודקים לאיזה אזור בווירוס הנוגדנים שלהם נקשרים".

ומה גיליתם?

"מתברר שהנוגדנים של מי שמחלימים בכוחות עצמם מהווירוס יודעים להיקשר לווירוס באזורים אסטרטגיים, שמכונים 'אפיטופים', שהם ייחודיים להם ולא לחולים כרוניים. אנחנו לוקחים את האפיטופים האלה – שהם חלקים מהחלבון של הווירוס – ומשתמשים בהם כחיסון. הרעיון הוא להזריק לגוף את אותם חלקיקי חלבון אסטרטגיים מתוך מעטפת הווירוס, כדי שמערכת החיסון תלמד לפתח תגובה חיסונית נגדם. ככה אנחנו גורמים לאנשים לחקות את התגובה החיסונית של מי שהצליחו להתמודד עם הווירוס".

סימפטומים שנשארים שנים אחרי ההדבקה

אתם חוקרים עוד וירוסים, חוץ מהפטיטיס C, שמשפיעים לטווח ארוך?

"כן. יש עוד וירוסים, חוץ מהפטיטיס C, שגורמים למחלה אקוטית ויכולים להשאיר חותמת שתגרום בהמשך לתופעות ולמחלות שאנחנו לא מודעים אליהן. אחד מהם הוא וירוס הפפילומה, שעלול לגרום לסרטן צוואר הרחם. אנחנו יודעים שאצל יותר מ-90% מהנשים שחלו בסרטן צוואר הרחם התגלה הווירוס. המחקר מתבצע בשיתוף פעולה עם מחלקת נשים בבית החולים בנהריה".

מחקר נוסף שאתם עורכים קשור למגפת הקורונה. מה אתם מחפשים?

"אנחנו חוקרים את וירוס הקוביד, ובעיקר את תופעת הלונג קוביד, שבמסגרתה חולים בווירוס – בעיקר מי שלא חוסן – מפתחים סימפטומים שיכולים להישאר גם שנה ושנתיים אחרי ההדבקה. כשבדקנו את השינויים שמתחוללים באוגרים שהודבקו בקוביד, מצאנו שינויים אפיגנטיים במוח, בכבד ובריאות. אנחנו עוד לא יודעים לקשר בין השינויים האלה לבין סימפטומים ספציפיים, אבל זה יכול להתכתב עם דיווחים של אנשים על עייפות ופגיעה קוגניטיבית בעקבות הדבקה בקוביד".

אתם מוצאים קשרים בין מנגנוני הפעולה של הווירוסים השונים שאתם חוקרים?

"הקשרים בין הווירוסים מתגלים במקרה. כשהתחלנו לעבוד על קורונה, גילינו שיש קשר בין קורונה והפטיטיס C: בתאים שנדבקו בהפטיטיס C נמצאה עלייה בביטוי הרצפטור של וירוס הקורונה ACE2 Angiotensin-converting enzyme 2) ). המשמעות היא שלחולים בהפטיטיס C יש סיכוי מוגבר להדבקה בקורונה, וכתוצאה מכך גם סיכוי לפגיעה מוגברת בכבד, ששני הווירוסים פוגעים בו. שני הווירוסים יכולים להדביק את הכבד ולחיות טוב זה עם זה, והמסלולים שהם משנים בתא מועילים לשניהם. המחקר עדיין בעבודה, הוא עוד לא פורסם במלואו".

איך המאמץ הרפואי הגלובלי בעניין המגפה קידם את המחקר?

"בתחילת המגפה שיתפנו פעולה עם המון קבוצות מחקר, כי פיתחנו שיטות שהרבה חוקרים התעניינו בהן. היום אנחנו משתמשים בקורונה כמודל, ומנסים לרצף את רפרטואר הנוגדנים של בני אדם שנדבקו בווירוס. באחד המחקרים, שבו אנחנו משתפים פעולה עם מרכז בלווטניק באוניברסיטת תל־אביב, אנחנו מחפשים תרופות חדשות לקורונה".

החיסון לא מספיק?

"הווירוס עדיין נוכח, ואנשים עדיין מתים מקורונה. היא הפכה להיות מחלה דומה לשפעת, שפוגעת בעיקר במבוגרים, אבל לא רק בהם. אנחנו מחפשים תרופות לווירוס כשם שמחפשים תרופות לשפעת. אנחנו בודקים אילו נוגדנים יש במערכת החיסון של בני אדם שנדבקו בווירוס לעומת הרפרטואר של מי שלא נדבק, ובודקים גם לאילו אזורים על גבי הווירוס הנוגדנים נקשרים. יש בשיטה הזאת יתרונות ייחודיים: היא מאפשרת למצוא אפיטופים שלא נמצאו בשיטות האחרות, ותעזור להרכיב קוקטייל של נוגדנים נגד הקורונה או חיסון המבוסס על אפיטופים ייחודיים".

"קסמה לי האפשרות להתחיל מאפס"

פרופ' גל-תנעמי למדה לתארים ראשון, שני ודוקטורט באוניברסיטת תל־אביב, ובשנת 2006 נסעה לפוסט-דוקטורט באוניברסיטת טקסס. כיום, נוסף לעבודתה המחקרית, פרופ' גל-תנעמי היא המשנה לדיקן למחקר אקדמי. כמו כן היא מכהנת כנשיאה של האגודה הישראלית למיקרוביולוגיה. "כבר בטקסס שמעתי על הפקולטה לרפואה של בר־אילן שעומדת להיפתח בגליל, ומאוד קסמה לי האפשרות להתחיל דברים מאפס. אני ובן זוגי אהבנו גם את הרעיון לגור בצפון הירוק, בתוך מרחבי הנוף. התקבלתי לפקולטה ב-2011, כך שאני פה מאז הפתיחה".

איך היה להצטרף לפקולטה כשהיא רק הוקמה?

"הבניין של המעבדה עוד לא היה קיים. עבדתי בבניין זמני והבניין שאני עובדת בו כיום עדיין לא נבנה. בנינו את כל תוכנית הלימודים, ולקחת על עצמי לבנות קורסים חדשים לסטודנטים לרפואה ולתארים מתקדמים, ויחד עם חוקרים נוספים בנינו תשתית מחקרית. חוץ מהבינוי, שתוכנן מראש, כמעט את כל השאר היינו צריכים להקים מאפס".

מה מייחד לדעתך את הפקולטה לרפואה של בר־אילן?

"אומנם יש לנו כבר כמה מאות סטודנטים לרפואה ולתארים מתקדמים, אבל אנחנו עדיין מכירים הרבה מהסטודנטים מקרוב וחלק מהם אישית. אנחנו עדיין פקולטה משפחתית מאוד. יש גם השפעה למיקום שלנו בגליל. במלחמה היה מאוד קשה, והטילים הקשו מאוד את הלימודים והמחקר, אבל ניסינו לשמור על שגרת מלחמה. הגליל משרה אווירה מיוחדת, מבחינת הסגל, הסטודנטים, ואנחנו נהנים גם מהגישה לאוכלוסיות ייחודיות שמקדמות את המחקר ומשתפים פעולה עם בתי חולים בכל רחבי הגליל".

לסיום, במבט קדימה לעוד עשר שנים – מה היית רוצה שיתחדש בתחום שלך?

"הייתי רוצה שימצאו סוף סוף חיסון להפטיטיס C, שלא מצליחים למצוא כבר כ-35 שנה, והייתי שמחה לתרום למציאת חיסון כזה, ובכלל לתחום הווירולוגיה. וירוסים הם מה שהורג הכי הרבה בני אדם בעולם, יותר מסרטן, והידע הזה עשוי להיות מאוד חיוני במקרה שתפקוד אותנו עוד מגפה בעתיד. זה למעשה מה שקרה בקורונה – הצטבר ידע עצום שאפשר פיתוח של חיסון שאף אחד לא האמין שנמצא כל כך מהר. בזכות התגייסות של חוקרים רבים כל כך למשימה של הבנת הווירוס והגנום שלו, הדברים התקדמו במהירות הבזק, וזה מוכיח לנו עד כמה רחוק אפשר להגיע כשמשתפים פעולה".

 

תמונה ראשית: וירוס הפטיטיס C. תרופה יש, חיסון אין