איך לאבחן סרטן מתוך טבלה של 2 מיליון שורות?

פרופ' סול עפרוני ממרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית והפקולטה למדעי החיים באוניברסיטת בר-אילן מסביר איך כלים של למידת מכונה כמו אלה שבבסיס Chat-GPT מאפשרים למעבדה שלו לנתח דגימות דם ולהביא לאיתור מוקדם של סרטן השחלות וסרטן השד

 

איך משתמשים בכלים של למידת מכונה כדי לאתר סרטן מתוך דגימת דם? המעבדה לביולוגיה חישובית של פרופ' סול עפרוני ממרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית והפקולטה למדעי החיים באוניברסיטת בר-אילן עושה שימוש בהתקדמות האדירה בתחום הבינה המלאכותית כדי ללמד את המחשב לנתח בעצמו דוגמאות דם ולהצליח להבחין אם אפשר למצוא עדויות לתחילת התפתחות של תאים סרטניים.

כדי להבין איך בדיוק בינה מלאכותית מצליחה לעשות זאת, יש להבין תחילה כי הסרטן מחולל שינויים שמזוהים על ידי מערכת החיסון, ובין היתר על ידי תאי T. אחת הפונקציות של תאי T שנמצאים בתוך הדם שלנו היא איסוף מודיעין על הגוף עבור המערכת החיסונית. "עוד לא ידוע בדיוק איך הם עושים את זה, אבל הם מקבלים סיגנלים על אירועים חריגים דרך הרצפטור שלהם (T-cell receptor). נוסף על כך, ברגע שהם מאתרים תא סרטני, הם הורגים אותו".

כלומר, אפשר לחשוב על תאי ה-T כעל יחידת ה-8200 של הגוף?

"אפשר. חלק מהפעולות הן 8200 וחלק אחר הן הזרוע המבצעת ואנחנו מצותתים למערכת הסיגנלים שמפעילה את תאי ה-T. אנחנו לוקחים דגימת דם, ובודקים את תאי ה-T שיש בה. במיליליטר אחד של דם יש 2 מיליון תאי T, והם מכילים המון מידע".

אז תאי ה-T יודעים על הסרטן?

"לפחות בחלק מהמקרים כן. יש משחק של התחמקות בין הסרטן לבין מערכת החיסון, והמשחק הזה הוא הסרטן. לפי חלק מהתיאוריות, הסרטן נוצר כל הזמן ומערכת החיסון מחסלת אותו כל הזמן. המחלה נוצרת כשהרגולציה של הסרטן משתבשת, או כשמערכת החיסון לא מצליחה להרוג את התאים הסרטניים. הרבה פעמים מערכת החיסון מגיעה לגידולים סרטניים או טרום-סרטניים – כלומר היא מצליחה לאתר את הגידול, אבל היא לא מצליחה לחסל אותו".

איך קורה שמערכת החיסון יודעת על הגידול ולא מצליחה לחסל אותו?

"הגידול הסרטני עושה שימוש גם במערכת החיסון, שמספקת לו דברים שהוא צריך –אספקת דם ועוד. יש תחום מחקר שלם שנקרא Tumor microenvironment) TME), והוא עוסק בין היתר בשימוש של הסרטן במערכת החיסון. יש מקרים שבהם מערכת החיסון יודעת שהגידול שם, אבל הגידול מאותת לה – אין לך מה לעשות כאן, התבלבלת בכיוון. לאחרונה התפתח תת-תחום באימונותרפיה שעוסק בניסיונות להסיר את ה'בלמים' (Checkpoint Inhibitors) שהגידול שם בפני מערכת החיסון, וכך מאפשר לתאי T להיכנס לתוך הגידול ולחסל אותו. על זה הוענק לחוקרי התחום הזה פרס נובל ב-2018".

וזה עובד?

"בסוגי סרטן מסוימים. השיטה של הסרת הבלמים, שפותחת את הדלת בפני תאי ה-T להיכנס לגידול ולחסל אותו, יצרה מהפכה אדירה. במיוחד היו הצלחות בסרטן מסוג מלנומה, שם הצליחו לרפא בשיטה הזאת אחוזים משמעותיים מהחולים שהיו בשלב 4 של הסרטן. בשנת 2016 הייתי בהרצאה של פרופ' ג'יימס אליסון, אחד משני החוקרים שקיבלו את הנובל על התגלית הזאת, והוא הראה תמונה של אישה שהגיעה אליו עם סרטן בשלב 4 בשנת 2002, שבזכות השיטה ניצחה את הסרטן והיא חיה עד אותו היום. זה היה מרגש מאוד".

מה אתם רואים בתאי ה-T שמודעים לגידול?

"מסתבר שגם כשמערכת החיסון לא יכולה לטפל בגידול, המודעות לקיומו משנה את תכולת תאי ה-T. רואים למשל שיש יותר תאי T עם רצפטור מסוג מסוים. אנחנו עוד לא לגמרי מבינים איך זה עובד, אבל אנחנו סופרים את השינויים בתכולת תאי ה-T – שינויים שמעידים כנראה על הסיגנל הזה. המחקר שלנו הוא בתחום המידע".

Chat-GPT מתגייס למלחמה בסרטן

המעבדה של פרופ' עפרוני הצליחה לאחרונה למצוא הבדלים כאלה במחקר על תאי T של חולות סרטן השחלות. "במחקר שהתפרסם לא מזמן, לקחנו דגימות דם מנשים עם ובלי סרטן שחלות, והבחנו ביניהן לפי המידע שאספנו מתאי T בדמן. ליכולת לאבחן סרטן מתוך דגימת דם יש חשיבות גדולה מאוד כי סרטן השחלות בדרך כלל מאובחן מאוחר".

איך נראית המעבדה שלכם? יש שם מבחנות או מחשבים?

"חלק מהסטודנטים עושים עבודה ניסויית, והרוב עושים למידת מכונה. ברגע שדוגמאות הדם מגיעות אלינו, הן עוברות עיבוד די ארוך ודי מורכב שהופך אותן בסופו של דבר לטבלאות. הסטודנטים ואני יכולים להכניס את הנתונים ולבדוק אותם באמצעות למידת מכונה. בפועל זה נראה כמו טבלה ענקית. במחקר האחרון על סרטן השחלות היו לנו בערך 100 דוגמאות דם של נשים, שבכל אחת מהן יש 2 מיליון תאי T, כך שהטבלה הכילה 2 מיליון שורות. כל שורה בטבלה ייצגה רצף באורך של בממוצע 45 בסיסי נוקלאוטידים, שהם אבני הבניין של הדנ"א שלנו. זה החומר שאותו אנחנו מנתחים".

איך נכנסת לכאן למידת המכונה?

"זאת מכונה שאנחנו יצרנו, והעבודה שלה היא מיון: המטרה היא להפריד בין שתי הקבוצות, של נשים בריאות וחולות. התחום של למידת מכונה התקדם מאוד והרבה סטודנטים באים אלינו בשביל להתמחות בזה".

זה עוזר שהתחום הפך להיות כל כך מבוקש?

"בטח. בפוסט-דוקטורט שלי לפני יותר מ-15 שנה הייתי צריך לכתוב במו ידיי המון מהפונקציות שהיום כבר ניתנות במתנה כי כתבו אותן. למרבה המזל בבר-אילן נמצאים כמה מומחים גדולים בתחום, כמו גל צ'צ'יק ויעקב גולדברג ועוד רבים, שהיו חוד החנית של התחום (גולדברג לימד אותי בדוקטורט בויצמן בשנת 2002) ותרמו לו הרבה. ההתקדמות בתחום מאוד הקלה את העבודה שלנו. למשל ב-2017 יצא לעולם הכלי שנקרא 'טרנספורמר', שהוא ה-T ב-Chat-GPT. ראשי התיבות של GPT הן Generative Pre-trained Transformer. המשמעות היא שבשנת 2020 כבר יכולנו להשתמש בכלי הזה בקלות יחסית".

אבל הטרנספורמר פותח עבור מדיום לשוני, איך זה מסתדר?

"הטרנספורמר מתבסס על העובדה שיש משמעות לסדר המילים במשפט. מה למעשה עושה Chat-GPT? הוא מנסה לנחש את המילה הבאה. זה מאפשר לנו להשתמש בכלי הזה כדי לנתח רצפים של חומצות אמינו שמרכיבים את תאי ה-T ונראים למעשה כמו רצפים של מילים ומשפטים. כפי שהמשמעות של המשפט משתנה דרמטית כשמשנים את סדר המילים, גם ברצפים של תאי T יש חשיבות לסדר".

תסביר בבקשה איך זה עובד.

"יש לנו אוסף גדול מאוד של רצפים מדגימות דם שאספנו, כמה מאות מיליונים של רצפים כאלה. ואנחנו שואלים את הטרנספורמר, אחרי שהוא למד את הרצפים האלה: מה תהיה חומצת האמינו הבאה? מבחינתנו חומצות האמינו הן מילים, והטרנספורמר מנחש את הסדר שלהן על בסיס הרצפים שהוא מכיר כבר. אחר כך אתה מראה לו את התשובה הנכונה, וככה הוא לומד: אתה מחביא ממנו את התשובה, שואל אותו, והוא משיב ואז מתקן את עצמו אם צריך. הלימוד הזה מורכב וארוך, כי הרצפים הם ארוכים מאוד, אבל הוא מצליח לנתח את הרצפים האלה לא רע".

אז המטרה של הטרנספורמר היא לבדוק אם רצף הוא חריג?

"למרות שיש פוטנציאל ליצור רצפים כמספר גרגירי החול, יש אחוז מסוים של רצפים משותפים לכל בני האדם. לא ברור מהו האחוז הזה בדיוק, יש חוקרים שטוענים כי מדובר ב-3 אחוזים מהרצפים ויש כאלה שטוענים שמדובר ב-20 אחוז. אבל הטרנספורמר יכול לנתח את הרצף ולהסיק אם הוא שגרתי או נדיר".

פוטנציאל מסחרי אדיר

יש חברות מסחריות שניסו בעבר לשאוב מידע מתוך דגימות דם. איך אתם שונים מהן?

"יש חברה אמריקאית בשם Grail שניסתה לאבחן סרטן שד באמצעות דגימת דם. הם גייסו כספים בעבר בין השאר מג'ף בזוס וביל גייטס, אבל זה לא כל כך הצליח להם. הם ניסו לאתר בתוך דגימת הדם שיירים מהגידול, אבל מכיוון שמדובר בסדר גודל של מולקולות בודדות, הם מתקשים מאוד. אנחנו לא מחפשים שיירים של גידול, אנחנו מחפשים משהו שיש המון בדם – תאי T.

"יש חברה אחת שמאוד קרובה למה שאנחנו עושים, והם מצליחים מאוד כי הם פיתחו בזמן הקורונה גם אבחוני קורונה. קוראים להם ADPT, Adaptive biotechnologies. בהתחלה הם התמקדו בגידולים של תאי T אבל כרגע עברו לבעיות כמו וירוסים. זה תחום עם פוטנציאל מסחרי ומדעי אדיר, שבינתיים הוא בחיתוליו".

מדוע אתם מתמקדים דווקא בסרטן השחלות?

"אנחנו לא מתמקדים בסוג סרטן מסוים, אנחנו תלויים בדוגמאות שאנחנו יכולים להשיג. הסיבה שעשינו עבודה על סרטן השחלות וסרטן השד היא כי יכולנו להשיג דוגמאות דם של סרטן השחלות. זאת גם הסיבה שיש לנו מחקרים על סרטן המעי הגס, הסרטן הכבד, סרטן השד וקורונה – כי יכולנו להשיג דוגמאות דם".

כל כך קשה להשיג דוגמאות דם?

"העלויות של לקיחת דוגמאות דם הן עצומות. למשל, ממוגרפיות נעשות כל הזמן. רק בישראל נערכות כמיליון ממוגרפיות בשנה, ולכאורה נראה היה פשוט מאוד שייקחו גם דם. אבל העלות של לקיחת דוגמת הדם והאחסון שלה בטמפרטורות הקפאה היא עצומה, זה בסביבות 1,000 דולר לדוגמת דם אחת. פעם הצלחנו להשיג את הכסף והעברנו לחברה בארה"ב כדי שתאסוף לנו 100 דוגמאות של מלנומה – אבל אחרי שנה הם החזירו לנו את הכסף כי לא הצליחו לאסוף. כל המחקרים שלנו יוצאים לפועל בזכות מנהלת המעבדה שלנו, ד"ר אלונה זילברברג, שיצרה את הקשרים עם בנקי הדם והקלינאים, והצליחה לאסוף יותר מ-1,000 דוגמאות דם".

פרופ' עפרוני מתאר את הקושי להשיג דוגמאות דם כמכשול המרכזי של המחקרים שלו. "יש לנו בעיה מתמשכת להשיג דוגמאות דם. יש לנו שיתופי פעולה ומענקים שמיועדים לזה, אבל זה עדיין קשה מאוד. כשהגעתי לפוסט-דוקטורט שלי ב-NCI לא היו מספיק דוגמאות סרטניות, אז ה-NCI אספו 14 אלף דוגמאות – והדוגמאות האלה שינו את פני המחקר. בהתחלה נתוני הבדיקות רוכזו במחשב אחד שהיה מעבר לקיר החדר שלי, אבל בסוף הפוסט-דוקטורט כבר עבדו בבניין 400 איש, שכולם עסקו באותו פרויקט, בזכות הדוגמאות".

מה הופך את המחקר לחלק מרפואה מותאמת אישית?

"הטיפול של אימונותרפיה המבוססת על עיכוב מחסומי כניסה לתאים הוא חלק מרפואה מותאמת אישית. אבל ככל שהמהפכה בתחום הזה עצומה, אחוז התגובה עדיין קטן יחסית, ויש חולים שעלולים גם לחוות תגובה קשה לטיפול. העבודה שלנו היא לנסות לחזות את זה מראש כדי לתת את הטיפול רק למי שירוויחו ממנו. בינתיים אנחנו מצליחים בזה בעכברים: אנחנו יודעים לחזות מי יגיבו טוב לטיפול ומי לא".

עזב את בית הספר בגיל 15 ובזכות מרצה מבר-אילן גילה את הפיזיקה

פרופ' סול עפרוני עשה את התואר הראשון שלו בפיזיקה באוניברסיטת תל אביב, את התואר השני במדעים קוגניטיביים באוניברסיטה העברית, ואת הדוקטורט – על תאי T – במכון ויצמן בתחום של אימונולוגיה ומדעי המחשב. את מחקר הפוסט-דוקטורט הוא עשה במכון הלאומי לסרטן בארצות הברית (National Cancer Institute) במרילנד. הוא פתח את המעבדה שלו בבר-אילן בשנת 2009.  

למה בחרת להקים את המעבדה שלך דווקא בבר-אילן?

"אחרי הפוסט-דוקטורט רציתי לחזור לארץ, ובר-אילן היו נחמדים מאוד, באופן שלא הכרתי מאוניברסיטאות אחרות שלמדתי ועבדתי בהן. אבל למעשה יש סיבה עמוקה יותר, שנזכרתי בה רק לאחרונה. עזבתי את בית הספר בגיל 15 – היינו שמינייה של חברים טובים שעשו בלגן והפרידו אותנו לכיתות נפרדות, אז לא הסכמתי להמשיך בבית הספר. בגיל 16 התחלתי ללמוד פיזיקה בבר-אילן. מובן שלא עמדתי בתנאי הקבלה, אבל היה פרופסור אחד, פרופ' משה גיטרמן, שפתח בפניי את הדלת ודיבר עם המרצים כדי שיכניסו אותי לכיתות שלהם ויבדקו את המבחנים שלי. זכרתי את בר-אילן לטובה, וכשהם הציעו לי הצעה הסכמתי ממש בתוך כמה ימים".

כאוניברסיטה שמעודדת שיתופי פעולה, עם אילו חוקרים אתם משתפים פעולה?

"בבר-אילן יש עוד שני חוקרים שעובדים על רפרטואר, כלומר על דוגמאות של תאי T – פרופ' גור יערי מביו-הנדסה ופרופ' יורם לוזון מהמחלקה למתמטיקה, אבל בפועל רוב שיתופי הפעולה שלי הם עם קלינאים שיכולים להשיג למעבדה שלנו דוגמאות דם".

איפה אתה מאחל לעצמך להיות בעוד עשר שנים?

"השעות עוברות לאט והשנים מהר. כשהגעתי לבר-אילן בשנת 2014 הייתי שקוע בתחום אחר, שהמשיך את המחקר שלי מהפוסט. לא עצרתי שנייה כדי לחשוב אם זה באמת מה שאני רוצה לעשות. רק אחרי שהפכתי לפרופסור מן המניין עצרתי, והתחלתי לחקור למידת מכונה, תחום שמעניין אותי יותר מכל דבר אחר. אז אני לא יכול לצפות מה יעניין אותי בעוד עשר שנים; מה שבטוח, הייתי שמח מאוד אם היינו מצליחים להראות את התוצאות שאנחנו משיגים עכשיו על מספר הרבה יותר גדול של דוגמאות. אני מאחל את זה לתחום כולו, לא רק לי".