"בעשור הקרוב אנחנו צפויים לראות שינויים גדולים בטיפול בסרטן"

ריאיון אופטימי עם פרופ' סיריל כהן ממרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית על ההתקדמות האדירה בתחום הטיפולים האימונותרפיים בסרטן ועל הסיכוי שהמחקרים במעבדה שלו יגיעו לחולים כבר בשנים הקרובות

איך טיפולים אימונותרפיים עשויים לפתוח כיווני טיפול חדשים בסרטן? נפגשנו עם פרופ' סיריל כהן ממרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית, העומד בראש המעבדה לאימונולוגיה ואימונותרפיה של הסרטן, כדי ללמוד על כיווני המחקר החדשניים המבוססים על הנדוס גנטי של מערכת החיסון, ועל הנושאים החמים ביותר במחקר בביוטק וברפואה. וכן, יש גם כאן בינה מלאכותית שמשנה את הכללים.

"החלפנו לסרטן את דוושת הגז בדוושת הברקס"

לפני הכול – מה חדשני בתפיסה של הטיפולים האימונותרפיים לסרטן?

"ההבנה הבסיסית הייתה שסרטן נגרם מתאי גוף שעוברים מוטציות, אך השינויים אינם מספיק משמעותיים כדי לאפשר למערכת החיסון להבחין בין תא רגיל ותא סרטני. כלומר, התפיסה שרווחה במשך הרבה שנים הייתה שמערכת החיסון לא רלוונטית להתמודדות עם סרטן. אלא שמאוחר יותר הצטברו עדויות שלפיהן מערכת החיסון, ובייחוד תאי T, מכילים מנגנוני אבחנה מדויקים מאוד שמסוגלים בהחלט להבחין בין תא רגיל ותא סרטני".

כלומר, מערכת החיסון מודעת לסרטן.

"כן. תאי T מסוגלים לאבחן תא סרטני, ואפילו בצורה יעילה. הם מסוגלים לאבחן אותו אף על פי שלפעמים הסרטן בא לידי ביטוי בשינוי של לא יותר מכמה אטומים בודדים בתוך התא. אם נמשיל את התא למגרש כדורגל מפוצץ, אז בתא סרטני מוחלפים שני אנשים בקהל, זה הכול – והשינוי הזעיר הזה מספיק כדי שתא T יאבחן אותו כסרטני. לתאי ה-T יש כוח אבחון אדיר ברמה המולקולרית". 

אז מה משתבש פה במערכת החיסון? למה היא לא מחסלת את התאים הסרטניים?

"זה בדיוק מה שאנחנו מנסים להבין – אנחנו מנסים להבין מה משתבש במערכת החיסון כשיש סרטן. אנחנו יודעים שלפעמים מערכת החיסון שלנו מתבלבלת ותוקפת את תאי הגוף במחלות אוטואימוניות, ולכן יש למערכת החיסון מערכת של מנגנוני ריסון. אנחנו יודעים גם שתאים סרטניים מסוגלים להשתמש במנגנוני הריסון של מערכת החיסון כדי לפעול נגד הגוף. יש גם תאים סרטניים שמדכאים ישירות את הפעילות החיסונית, למשל, כשהם גומרים את כל המזון בסביבתם, ולתאי T לא נותרות 'מנות קרב' למלחמה שלהם בסרטן. תחרות על משאבים, דיכוי חיסוני – אלה חלק מהאסטרטגיות של הסרטן לתיקול מערכת החיסון".  

ואיך אתם פועלים לחזק את מערכת החיסון?

"המעבדה שלי בבר-אילן שותפה בכמה כיווני מחקר בתחום, והיא פועלת מהרמה המולקולרית עד שיתופי פעולה עם בתי חולים כדי ליישם את הממצאים שלנו: יש פיתוחים שלנו שכבר נמצאים בשלב של ניסויים קליניים בארץ. למשל, אנחנו מפתחים קולטנים של חלבונים שמאפשרים למערכת החיסון לזהות שינויים בתאים סרטניים, ועוזרים למערכת החיסון להיכנס לפעולה. לאחרונה פרסמנו עבודה על השינויים ברמת הסוכרים שיש על פני השטח של התאים הסרטניים. כלומר, גילינו שההרכב של הסוכרים על התאים הסרטניים משתנה כדי לאפשר להם להתגונן ממערכת החיסון ושאפשר לכוון את מערכת החיסון לזהות ולהגיב ולשינויים אלה". 

איך אפשר לפעול נגד הסוכרים האלה, שמנטרלים את מערכת החיסון?

"אלה סוכרים מסוג חומצות סיאליות שמדכאים את פעולת מערכת החיסון. לקחנו את הקולטנים הטבעיים שקיימים במערכת החיסון ושינינו את המבנה שלהם, כך שעכשיו במקום לדכא את מערכת החיסון, הסוכרים האלה מפעילים אותה. אפשר לדמות את מערכת החיסון למכונית, שהתא הסרטני לוחץ על הברקס שלה, אז החלפנו בין דוושת הגז והברקס, ועכשיו כשהסרטן לוחץ על הברקס הוא בעצם מפעיל את תאי ה-T. זאת דוגמה אחת. יש עוד".

מה עושים עם סרטן שזולל את הסוכר?

אז ספר לנו בבקשה על דוגמה נוספת.

"אנחנו יודעים שהסרטן הרבה פעמים אוכל המון גלוקוז ולא משאיר לתאי מערכת החיסון מספיק מזון. איך תאי סרטן עושים את זה? הם מייבאים גלוקוז אל תוך התא על ידי משאבות מיוחדות, והם מזרזים את עבודתן של המכונות שמעבדות את הסוכר לאנרגיה. אמרנו, נעתיק את מה שהתאים הסרטנים עושים, ונשכפל את אותו מנגנון במערכת החיסון. אז אנחנו מציידים את תאי מערכת החיסון עם אותם כלים ומאפשרים להם לרכוש יכולות שמזכירות לנו את מה שקורה בסרטן, כך שיש להם אפשרות להתחרות בתאים הסרטניים ולגנוב את הסוכר שנמצא בסביבתם".

וזה עובד?

"בינתיים, בניסויים שערכנו במבחנות ובבעלי חיים הראינו שתאי T מהונדסים עם השינויים האלה מתמודדים הרבה יותר טוב עם סרטן. הם מצליחים למשוך את הסוכר, לעבד אותו וליצור אנרגיה בצורה שמאפשרת להם להתמודד טוב יותר עם תאי הסרטן. אנחנו מנסים להבין עכשיו אם יש עוד תכונות שכדאי לצייד בהן את מערכת החיסון כדי שיוכלו להתמודד טוב יותר עם תנאי מצוקה של חוסר באוכל".

יש ראיות במחקר קליני שזה עובד?

"במחקר קודם ובשיתוף פעולה עם צוות מבית החולים הדסה עין כרם בראשותה של פרופ' סטפנסקי, יצרנו מולקולה שמזהה את התאים הסרטניים וגם מפעילה את תאי ה-T, והכנסנו אותה, באמצעות וירוס, לתוך תאי T של חולי מיאלומה ועמילואידוזיס (מחלה המטולוגית שבה תאי הדם מייצרים חלבון לקוי). שיעור התגובה של חולי המיאלומה הגיע ל-90%, ושיעור התגובה של חולי העמילואידוזיס היה מלא – 100%".

מהו היתרון של וירוס בכניסה לתוך תא T?

"וירוסים נכנסים לתוך התא בצורה הכי יעילה שיש. לוקחים וירוסים לא מסוכנים, שלא מסוגלים להתרבות, והם רק משמשים סוג של דיסק-און-קי להעברת מידע. לפעמים משתמשים גם במערכות עריכה גנטית כמו קריספר שאותן למדנו מחיידקים, כדי להסב אותן למטרות ריפוי והעברת מידע בין תאי מערכת החיסון. היום מפתחים גישות שהן לא מבוססות וירוסים, אבל הרבה מהפיתוחים האלה מתבססים על הכלים שפיתחנו עם וירוסים".

התובנות שגיליתם במחקר מוגבלות רק לסרטן מסוג מיאלומה (סוג של סרטן דם) או שהן נכונות גם לסוגים אחרים של סרטן?

"אנחנו אכן שואלים את עצמנו למה האימונותרפיה התאית עובדת יותר בסרטני דם. זה קשור כנראה לעובדה שתאי מערכת החיסון נעים בדם, ולכן יש גישה לאוכל ולחמצן שבדם. ברגע שיש גידול במקום אחר בגוף, מערכת החיסון צריכה לחדור לתוכו ולשרוד בתוכו בלי מזון, וזה מהווה אתגר עבורה. כרגע אנחנו עובדים על מחקרים במספר סוגי סרטן. האתגר של האימונותרפיה התאית בעשור הקרוב תהיה לעבור מסרטני הדם לסרטנים אחרים, שמהווים 85 אחוז מכלל מקרי הסרטן".

הדפסת איברים ובשר מתורבת

פרופ' כהן נולד וגדל במרסיי, עלה לארץ בגיל 17, ולמד לדוקטורט בטכניון. לאחר הפוסט-דוקטורט במכון הבריאות הלאומי בארה"ב, הוא פנה לכיוון של מחקר תאי T, והגיע לפקולטה למדעי החיים באוניברסיטת בר-אילן. הוא זכה בפרסים רבים, ביניהם פרס הכנסת לחוקר צעיר, מלגת רוטשילד לפוסט-דוקטורט, פרס גוטווירט בשנת 2003, מלגת אלון למדענים מצטיינים בשנת 2007, הוקרה מהמכון האמריקאי לחקר הסרטן ב-2013, פרס מצטיין של האגודה למלחמה בסרטן ב-2013, וכן פרסים בתחום ההוראה והמחקר שהוענקו על ידי הטכניון, אוניברסיטת בר-אילן ומכוני הבריאות הלאומיים בארה"ב.

במסגרת עיסוקיו הציבוריים, פרופ' כהן משמש בין היתר הנשיא היוצא של הארגון הישראלי לחקר הסרטן, הוא חבר בכמה ועדות של משרד הבריאות לאישור ניסויים קליניים בתרפיות מתקדמות וכן הוא מונה בשנת 2023 לראש תחום רפואה וביוכימיה באקדמיה הלאומית למדעים, שמקצה מענקים כספיים לחוקרות וחוקרים והיא גורם רב השפעה בפיתוח האקדמי בישראל.

כמי שיושב באקדמיה הישראלית למדעים ואחראי על הקצאת מימון למחקרים, מהם לדעתך התחומים החמים בביולוגיה וברפואה?

"אחד התחומים המעניינים ביותר בעיניי הוא ביולוגיה סינתטית, שכוללת למשל הדפסת איברים – כיוון שהוא מדהים, לדעתי. תחום מרתק נוסף הוא פודטק – האפשרות למצוא פתרונות מזון כמו בשר מתורבת שישנו מאוד את המזון שלנו בקרוב. מחקרים נוספים שמקבלים עדיפות קשורים להתמודדות שלנו עם קיימות ואקלים. אלה הנושאים שבחזית. וכמובן, תמיד צריך לתת עדיפות למציאת פתרונות למחלות נפוצות ונדירות כאחד".

בעוד כמה שנים, לדעתך, נראה את שיטות הטיפול האלה בקליניקה?

"התחומים האלה עובדים מהר יחסית. כשפתחתי את המעבדה שלי, לפני 17 שנה, קבעתי לי מטרה שבתוך עשר שנים נגיע לחולים. לקח לנו קצת יותר, 13 שנה, אבל אני מאוד שמח שחלק מהפיתוחים שלנו כבר הגיעו לחולים. אני לא יודע לנקוב במספר שנים, אבל אני מעריך שבעשור הקרוב אנחנו צפויים לראות שינויים גדולים בתפיסה ובכלים שעומדים לרשותנו מול הסרטן, בין השאר בגלל ההתפתחות הגדולה של ה-AI, בינה מלאכותית. זה יהיה מהלך הדרגתי, אבל אנחנו מתקדמים כל הזמן, וייכנסו טיפולים ותרופות שיהיו Game Changers".

מה אתה צופה שיקרה לסרטן בעוד עשרות שנים? הוא יהפוך למחלה כרונית?

"אני אופטימי, אבל האופטימיות שלי היא של אצן מרתון; היא לא יכולה לספק פתרונות מיידיים, ובינתיים אנשים נפטרים מסרטן מדי יום. ההתקדמות בזכות האימנותרפיה היא גדולה, הרבה יותר מאשר במשך 50 השנים האחרונות. היו מקרים שנתקלתי בהם של חולים שלפני 20 שנה היו במצב סופני, ואחרי שטופלו בשיטות מתקדמות הם עדיין בחיים. אבל לא לכולם אימונותרפיה עוזרת. כמעט בכל יום אני מקבל פנייה מחולי סרטן שמבקשים פתרונות מיידים, ואין לי – אני עוסק במחקר ואיני מטפל ישירות בחולים. זה מתסכל מאוד שעדיין אין לנו פתרון לסרטן. מאמץ רב צריך להיות מושקע להיות במניעה של סרטן, ואחר כך בגילוי מוקדם. מה שאנחנו עושים במעבדות זה תמיד מוצא אחרון. צריך להשקיע בחינוך נכון, למנוע עישון בכל מחיר, למנוע צריכת אוכל לא בריא, לעודד פעילות גופנית, להוריד צריכת אלכוהול. אם עושים את זה, אפשר סטטיסטית לצמצם את מקרי הסרטן ב-40–50 אחוז".

הקורונה קידמה את תחום המחקר הזה?

"מאוד. בתקופת הקורונה הושם דגש על הפוטנציאל של הביולוגיה המתקדמת היישומית שאפשרה, בזמן שיא, לפתח חיסונים שהצילו מאות אלפים. חיסוני הקורונה הדגימו את הפוטנציאל הגדול של הביוטק, יחד עם גודל האיומים הביולוגיים, מכיוון שווירוס קטן מסוגל לנטרל את כל העולם. ראינו שהאנושות הצליחה להתמודד, אבל איומים כאלה יש כל הזמן, כי יש עוד עשרות משפחות כאלה של גורמי מחלה סביבנו".

מה הופך את המחקר לחלק מרפואה מותאמת אישית – מה בו אישי?

"חלק מהכלים שאנחנו מפתחים נכונים לסוגים מסוים של חולים ולא לאחרים, והחזון שלנו הוא להכין סטים של ארגזי כלים שיאפשרו לרופא להתאים את הטיפול הנכון לסוג הגידול הספציפי ולהנדס את מערכת החיסון של החולה עצמו כדי שהיא תצליח להתמודד". 

מדוע בחרת למקם את המעבדה והקריירה שלך דווקא באוניברסיטת בר-אילן?

"יש באוניברסיטת בר-אילן סביבת עבודה מקצועית ומשפחתית, שנהנית מהשקעות בתשתיות המחקר ובציוד מתקדם ברמה מאוד גבוהה, וכל אלה מאפשרים לנו לבחון את הטיפולים ביעילות. בזכות המיקומים של בר-אילן במרכז הארץ ובגליל, אנחנו גם יכולים לשתף פעולה עם כמה בתי חולים. אני בהחלט סבור שבשנים הקרובות, בזכות ההשקעה במשאבים ובזכות פעילות ההנהלה, נמשיך לגייס חוקרים צעירים כדי לפתח עוד תחומים מבטיחים בביולוגיה וברפואה".