סרטן המוח: התקשורת בין תאי הגידול ותאי הסביבה קריטית לאבחון, לטיפול ולריפוי

פרופ' חיה ברודי ממרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית והפקולטה למדעי החיים באוניברסיטת בר-אילן חוקרת שיטות לטיפול בסרטן מוח אגרסיבי שעשוי לקדם גם את הטיפול במחלות נוספות כמו ALS ופרקינסון  

"אני עוסקת במחלות קשות, שלא תמיד יש בהן אופק של ריפוי והחלמה. ולמרות שתמיד אנו רואים לנגד עינינו כמטרה להגיע לריפוי מלא של המחלה, קיימת גם מטרת ביניים והיא לפתח גישות טיפוליות שיהפכו את המחלות הקשות האלו לסוג של מחלות כרוניות, כמו סוכרת או מחלות לב שאיתן החולה יכול לחיות בצורה מכובדת ובאיכות חיים טובה". האם נצליח למצוא טיפול לסרטן המוח האגרסיבי ביותר, כך שהמחלה תהפוך ממחלה חשוכת מרפא למחלה ניתנת לטיפול? למחלה כרונית, כמו מחלת לב? זאת שאיפתה של פרופ' חיה ברודי.  

פרופ' ברודי מתמקדת בחקר גליובלסטומה, סוג אגרסיבי במיוחד של סרטן המוח, ולמחקרה יש השפעה על המחקר והאבחון של מחלות רבות נוספות, בהן מחלת דושן, פרקינסון ו-ALS.  

"גידולי המוח מסוג גליובלסטומה הם הגידולים הראשוניים האגרסיביים ביותר שקיימים במוח", אומרת פרופ' ברודי. "הם עמידים לכל סוגי הטיפולים הקיימים, כולל קרינה. בעשורים האחרונים תוחלת החיים אחרי האבחון היא בערך 14–16 חודשים ולצערנו, למרות התקדמות רבה במחקר ושיטות רפואיות חדישות, תוחלת חיים זו לא השתנתה בצורה משמעותית בשנים האחרונות". 

למה כל כך קשה לטפל בהם? 

"גידולים אלו ממוקמים במוח והם כעלי יכולת נדידה והתפשטות לאזורי מוח שונים. לפיכך, לא תמיד מתאפשרת הסרה כירורגית של כל הגידול מבלי לפגוע בתפקוד המוח. תרופות רבות לא מגיבות למוח בצורה יעילה עקב נוכחות מחסום דם מוח שמגביל כניסת חומרים למוח. נוסף על כך, גידולי המוח האלו מאופיינים בהטרוגניות רבה, מה שמקשה על מציאת טיפול יעיל. בגידולי המוח, כמו גם בגידולים אחרים, יש שני סוגי תאים עיקריים: האחד הוא תאי הגידול עצמם, והשני הוא תאי גזע סרטניים. תאי הגזע הסרטניים הם אלו המניעים את חזרת הגידול אחרי הוצאתו ותורמים לעמידות שלו. גילינו למשל שלאחר הקרנה של גידול, גם אם יורד מספר תאי הגידול, עולה מספר תאי הגזע הסרטניים. הטיפולים שנותנים היום לחולי סרטן מיועדים נגד תאי הגידול ולא נגד תאי הגזע, ולכן מתקשים להילחם בסרטן הזה".  

באילו תאים אתם מתמקדים במחקר? 

"נוסף לתאי הגזע הסרטניים אנחנו עובדים על התקשורת בין תאי הגידול ותאי הגזע הסרטניים או ביניהם לבין תאים אחרים בסביבה – תקשורת שהיא קריטית ליכולת של הגידול לגדול ולפתח עמידות כלפי טיפולים שונים. התקשורת הזאת נעשית על ידי חומרים המופרשים מהגידול, ובהם אקסוזומים שהם ווזיקולות חוץ תאיות (Vesicles) זעירות – כלומר מעין שלפוחיות קטנות, בגודל של כמה עשרות ננו-מטרים – האוגרות בתוכן מגוון רב של מולקולות. התא יודע לשחרר את המולקולות האלה כך שיגיעו לזרם הדם ולתאים לפי הצורך ומשתמש בהם בתקשורת בין תאית". 

ואתם בודקים מה יש בתוך השלפוחיות האלה? 

"כן, כי באמצעות תכולת הווזיקולות האלה אנחנו יודעים מה התא רוצה לעשות: אם הוא רוצה להשפיע על הסביבה ולגרום לכך שהיא תאפשר לו לגדול עוד יותר – הוא עושה את זה עם מולקולות מסוימות. אם הוא רוצה לדכא את מערכת החיסון – הוא עושה את זה עם מולקולות אחרות. אם הוא רוצה לשלוח גרורות לאיברים אחרים, הוא ישלח ווזיקולות מתאימות כדי להכין את הסביבה לגרורה. בגידולי מוח אין גרורות, אבל הם כן יודעים להתפשט בתוך המוח, וההתפשטות הזאת קשורה לאותן ווזיקולות".  

וכל זה מתרחש מחוץ לתאי הגידול עצמם. 

"בדיוק. לכן, נוצר מעגל של תאים בסביבת הגידול שתומכים בו, ואם לא נשבור אותו הוא ימשיך לשגשג. כלומר, אם נמצא תרופה שעובדת רק על תאי הגידול, נפתור רק חלק מהבעיה או שהגידול יחזור. אנחנו חייבים לטפל גם בסביבה של הגידול, בתאי הגזע ובתקשורת החוץ תאית". 

"תרופה שעובדת רק על תאי הגידול תפתור רק חלק מהבעיה או שהגידול יחזור. חייבים לטפל גם בסביבה של התא" 

מהו התפקיד של הווזיקולות החוץ תאיות במחלה?  

"ניקח לדוגמה את מחלת דושן. זאת מחלה גנטית, אבל היא באה לידי ביטוי גם בפתולוגיות שניוניות שמועברות על ידי ווזיקולות שנמצאות בזרם הדם. הווזיקולות האלו נושאת מטען שלו תפקיד בקידום המחלה. במחקר שעשינו בתולעים, בשיתוף עם פרופ' סיון קורנבליט, מצאנו שאם ניקח ווזיקולות מחולי דושן ונשים אותן על תולעים, התולעים יפתחו סימנים הקשורים בניוון שריר. תוצאות דומות אנו מקבלים גם בדגי זברה במחקר משותף עם פרופ' קראסיק מבית ספר לרפואה בצפת. בדומה, כשלוקחים ווזיקולות מחולי ALS ושמים אותן על תאים בריאים, רואים שתאי העצב הבריאים מתנוונים. המסקנה היא שלא רק הגורם הראשוני, הגנטי, גורם לתאי העצב למות אלא גם הווזיקולות, ואם רוצים לטפל במחלה חייבים לטפל לא רק בסיבה הראשונית אלא גם בביטויים שלה בווזיקולות המופרשות לזרם הדם". 

אתם משתמשים בווזיקולות חוץ תאיות גם לאבחון מחלות.  

"בדרך כלל, כדי להבין מהו סוג הסרטן היינו עושים ביופסיה, אבל לא תמיד אפשר לקחת דגימה מהגידול. מכאן התפתח תחום חדש שנקרא 'ביופסיה נוזלית': אוספים נוזלי גוף – דם, שתן או נוזל חוט שדרה – שמכילים את הווזיקולות החוץ תאיות שמופרשות מהגידול. לווזיקולות החוץ תאיות יש יתרון בכך שהן יציבות מאוד יחסית למולקולות אחרות, שמתפרקות מהר מאד. לכן, אפשר לקבל תמונה רחבה על מה שקורה בגוף או בגידול תוך שימוש בווזיקולות אלו". 

למחקר הזה יש יישומים?  

"יש לנו שיתוף פעולה עם מעבדות מחקר וכן חברות תרופות שונות בנושא הזה, כדי למצוא בדגימות דם ורוק סממנים שיאפשרו לנו לאבחן את התקדמותן של מחלות שונות ואת התגובה של החולים לטיפולים חדישים. אנחנו עובדים על אבחון של מחלות רבות דרך אפיון הווזיקולות החוץ תאיות: מחלת דושן, מחלת עמילואידוזיס, וכעת גם פרקינסון וטרשת נפוצה. מעבר להבנת המטען שאותו הן נושאות אנו גם מפתחים מבחנים תאיים כדי להבין את אופן פעולתן של הווזיקולות המופרשות במחלות שונות. באופן דומה יש לווזיקולות חץ תאיות יש גם יכולת לרפא מחלות הן עקב המטען שאותו הן נושאות והן עקב יכולתן להעביר תרופות שונות בצורה מאוד יעילה, מה שנקרא טיפול אקסוזומים (exosome therapy): אנחנו מעמיסים עליהן תרופות ומכוונים אותן היישר אל התאים. כדי להבטיח שהטיפול יהיה יעיל אנו משתמשים בווזיקולות מתאים בעלי פעילות טיפולית ואפילו ממקורות צמחיים שונים להעברת תרופות לטיפול בסרטן וכן במחלות נוירומוסקולריות שונות". 

מחקים את הגידול במוח 

איך הבינה המלאכותית עוזרת לכם? 

"הסיכוי למצוא תרופה חדשה הוא קלוש וכרוך בהון עתק, לכן בודקים אם תרופות קיימות יכולות לרפא מחלות אחרות" 

"במעבדה אנחנו לא יכולים לחקור את כל סוגי הגידולים הקיימים ולכן אנחנו משתמשים במאגרי מידע שכוללים סקירה של מאות גידולים, וממקדים את השאלות שלנו. השילוב של ביו-אינפורמטיקה עם מעבדה 'רטובה' מייחד אותנו, והוא מאפשר לנו לעבוד בצורה יותר יעילה ולשאול את השאלות שיכוונו אותנו לגנים חדשים או למנגנונים שעדיין לא נחקרו. אנחנו בונים מודלים ייחודיים שמתבססים על תרביות תלת-ממדיות. בניגוד לתרביות רגילות הגדלות בצלחת דו-ממדית, אלה תרביות המשמרות את התכונות המקוריות של הגידול". 

מדוע חשוב שהגידול יהיה בתרבית תלת-ממדית? 

"על מנת להבין את התהליכים שמתרחשים בתוך הגידול ואת הקשר בינו לבין הסביבה שלו. הגידול התלת-ממדי קרוב יותר לגידול כפי שהוא במוח, וככל שנבנה את זה בצורה יותר דומה לגידול במוח – התובנות שנקבל יהיו קרובות יותר לאמת". 

חלק מהמחקר שלכם הוא בדיקה של תרופות ישנות על מחלות חדשות. 

"כיוון המחקר הזה נקרא drug repurposing, התוויה מחודשת של תרופות, כל תרופה – כמו שאפשר לראות בעלון המצורף אליה – עושה גם דברים אחרים מלבד המטרה שלשמה אנחנו נוטלים אותה. מאחר שהפיתוח של תרופה חדשה הוא תהליך ארוך וכרוך בהון עתק, נהוג היום לבדוק אם תרופות שכבר אושרו על ידי ה-FDA יכולות לרפא מחלות אחרות נוסף למחלות המקוריות שאליהן הן יועדו". 

תוכלי לתת דוגמה? 

"יש תרופה לסוכרת סוג 2 בשם מטפורמין, ומצאו שלחולי סוכרת שלקחו אותה היה פחות סיכוי לחלות בסרטן – אף על פי שלחולי סוכרת בדרך כלל יש יותר סיכוי לפתח גידולים סרטניים. כלומר, לחולי סוכרת שלקחו מטפורמיןהיו פחות גידולים סרטניים גם בהשוואה לאנשים בריאים. המסקנה הייתה שלתרופה הזאת יש גם השפעה אנטי-סרטנית מאוד גדולה והסתבר שיש לה השפעות אנטי-סרטניות במגוון רב של גידולים, ונוסף לזה התברר לאחרונה שיש לה גם השפעה שמונעת הזדקנות תאית. "במחקר נוסף מצאנו שלחומרי הרדמה מסוימים כמו פרופופול יש השפעות אנטי-סרטניות וששימוש בו יכול לתרום לעיכוב חזרת הגידול לאחר ניתוח". 

מה עם תרופות שיש להן תופעות לוואי בעייתיות?  

"לפעמים בודקים גם אותן. יש תרופה מפורסמת בשם תלידומיד שהיו נותנים בשנות ה-50 לנשים בהיריון, אבל אז היו נולדים ילדים בלי גפיים והתרופה ירדה מהמדפים, אלא שהתברר שהתרופה הזאת עובדת מצוין בטיפול בסוגי סרטן מסוימים. אפשר לפעמים לקחת תרופות שנחשבו כמזיקות ולהסיט אותן לטיפול בבעיה אחרת". 

 "הגיע אלינו סטודנט עם ADD וכששאלתי אותו למה בר-אילן הוא אמר: 'באוניברסיטאות האחרות הייתי שונה ופה אני מיוחד'" 

מצוינות אנושית 

פרופ' ברודי למדה לדוקטורט באוניברסיטת בר-אילן, ומאוחר יותר יצאה להשתלמות פוסט-דוקטורט באוניברסיטת קולורדו, שם חקרה בבית חולים אוניברסיטאי במשך שלוש שנים, ומאוחר יותר חזרה לארץ במסגרת מלגת אלון, והקימה מעבדה באוניברסיטת בר-אילן. לאורך השנים היא קיבלה פרסים ומענקים רבים, בין השאר מענק מחקר מפולקסווגן, שני פרסי טבע והרבה מאוד גראנטים, כולל ISF , BSF ומקדונל פאונדיישן.  

למה חזרת לבר-אילן? 

"הוצעה לי אומנם משרה באוניברסיטת קולורדו, אבל אני באה ממשפחה מאוד ציונית ואני היחידה מהמשפחה שנדדה בעולם. כל המשפחה שלי כאן, ורצינו לחזור לארץ. בחרתי בבר-אילן שמתאפיינת בשילוב של מצוינות ואנושיות".  

איך זה בא לידי ביטוי? 

"אני באה ממשפחה של פסיכולוגים ומחנכים, שהמוטו שלה הוא שילוב של כל אדם וכולל אנשים עם צרכים מיוחדים בחברה. אני מאמינה שמצוינות היא לא רק מדעית אלא גם אנושית. החובה שלנו כמרצים וכחוקרים היא לקדם אנשים גם אם הם לא בהכרח מצוינים אקדמית. בבר-אילן זה מתקיים כל הזמן, ובפקולטה שלנו אני רואה את זה בצורה מיוחדת". 

את מיישמת את זה במעבדה שלך?  

"אני נותנת מקום לאנשים מכל הסוגים והמינים. אני לא חושבת שציוּנים אומרים הכול. היו לי הרבה סטודנטים שבהתחלה לא רצו לקבל אותם והיום הם חלק נכבד ותורם בחברה מבחינה מדעית. לפני כמה שנים הגיע אלינו סטודנט שלא נקלט באוניברסיטה אחרת, וכששאלתי אותו למה בר-אילן הוא אמר: 'באוניברסיטאות האחרות הייתי שונה ופה אני מיוחד'". 

 מהו המקום של מרכז דנגור ושל רפואה מותאמת אישית בעבודה שלכם?  

"הרעיון של רפואה מותאמת אישית הוא קריטי. ההתאמה האישית של שיטת טיפול לחולה היא חיונית כדי למצוא שיטות טיפול שמאפשרות לאדם לחיות עם המחלה, גם אם לא לרפא אותה לחלוטין. אם המחקר שלנו יהיה רק גלובלי ורחב היקף, הידע יימהל. יש הרבה ידע במקרים הפרטניים". 

"הרעיון של רפואה מותאמת אישית הוא קריטי כדי למצוא שיטות טיפול שמאפשרות לאדם לחיות עם המחלה" 

העולם האקדמי הוא עולם יחסית גברי, בפרט כאשר מדובר בסגל בדרג הבכיר. את מרגישה את זה בעצמך, בפרט כחוקרת מהמגזר הדתי?  

"היום המצב כבר הרבה יותר טוב, ויש מספר רב של חוקרות בפקולטה. כשהגעתי לפוסט דוק בקולורדו הייתי במעבדה עם 18 חוקרים גברים. אבל זה לא הפריע לי, לא הרגשתי התייחסות שונה. שמעתי הערות כאלו ואחרות, אבל ידעתי מי אני ולא הייתה לי בעיה להתעלם. הייתי שומעת גם הערות על הדתיוּת שלי, מכיוון שהיו רק מעט נשים דתיות בתחום שלי, אך בסך הכול לא הרגשתי שהעובדה שאני אישה ומהמגזר הדתי עמדה בדרכי".  

השמירה על מסורת לא הייתה מבחינתך מכשול? 

"אני באה ממשפחה מאוד מיוחדת שמשלבת תורה ומדע, ואני לא מרגישה שהאמונה שלי העיבה על הקריירה שלי. לפעמים זה מקשה, מכיוון שאני שומרת שבת, איני יכולה תמיד להשתתף ובמיוחד באופן פעיל בכנסים שמתקיימים בשבת או בחגים. אבל פעם קרה שהגעתי יחד עם שותפה לעבודה לכנס שהתקיים בשבת, ומכיוון שלא יכולתי להשתמש במיקרופון או במקרן דיברתי בלי מיקרופון. יש לי קול רך, וכולם ישבו בשקט מוחלט, וחברתי, שהכירה את העבודה המשותפת היטב, העבירה את השקופיות בדיוק בזמן. בסופו של דבר אנשים מעריכים את זה ומכבדים אותך על שאת שומרת על העקרונות שחשובים לך".  

אישית, אילו עוד חלומות תרצי להגשים כמדענית?  

"למדען תמיד יש חלומות. חלום אחד הוא להצליח לעמוד בקצב של העולם המדעי, שמתפתח בקצב מהיר והחידושים בו הם לפעמים דרמטיים מאוד. אני מאחלת לעצמי שיהיה לי את היכולת להטמיע את החידושים במחקר שלי. חלום שני הוא להצליח להשפיע ולעזור. אומרים שאם מצילים נפש אחת, מצילים עולם מלא. בתי היא רופאה והיא עוסקת בריפוי אנשים מדי יום. לנו, כחוקרים, קשה יותר לומר אם המחקר שלנו עזר מבחינה מעשית לחולים, אז אני מקווה שהמחקר שלי יצליח לעזור לאנשים, וגם אם לא נגיע לריפוי של מחלות אולי לפחות נצליח להפוך מחלות חשוכות מרפא למחלות כרונית – שאיתן החולים יכולים לחיות עם טיפול שמאפשר איכות חיים טובה, וכל זאת בדרך לפיתוח טיפולים טובים יותר. מבחינתי זה יהיה הישג מדהים".