ד"ר ניצן גונן ייצרה אשכים במעבדה ופתחה פתח ענק למחקרים הבאים - ריאיון

אחת מנקודות השיא בהיריון היא הרגע שבו מגלים את מין העובר. עד השבוע ה-13 להיריון המתח וההתרגשות במשפחה הולכים וגוברים, אך איך ייתכן שרק אז אפשר לגלות את מין העובר, ולא מייד ברגע ההפריה?

ד"ר ניצן גונן ממרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית באוניברסיטת בר-אילן היא ביולוגית החוקרת את התפתחות המין בעוברים – תהליך מורכב אשר דברים רבים יכולים להשתבש בו. לאחרונה, היא הצליחה במסגרת מחקרה ליצור "מיני אשכים" בתנאי מעבדה, מתאי אשך של עכבר, מה שנקרא בשפה המדעית "אורגנואיד אשכים". פריצת הדרך המדעית הזו זכתה להדים רבים בעיתונים בארץ ובעולם.

 

לא הכול קורה בגנים מקודדים: התגלית שהזניקה את הקריירה

ד"ר גונן גילתה עניין בביולוגיה כבר מגיל צעיר. במקרה, החבר שלה דאז, שהפך לימים לבעלה, הוא בנה של מורתה לביולוגיה בתיכון. לאחר שסיימה תואר ראשון, שני ודוקטורט בטכניון, המשיכה לפוסט דוקטורט במכון פרנסיס קריק בלונדון, מרכז המחקר הביו-רפואי הגדול באירופה. בשנת 2019, חזרה לישראל, וזמן קצר לאחר מכן נבחרה לאחת מ-40 הצעירים המבטיחים של עיתון "דה-מרקר". כיום, המעבדה שלה נמצאת במחלקה למדעי החיים באוניברסיטת בר-אילן והיא חלק מנבחרת החוקרים של מרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית. בשנת 2023 זכתה בפרס קריל היוקרתי לחוקרים מצטיינים במדע מטעם קרן וולף.

תחומי המומחיות של ד"ר גונן הם קביעת המין הביולוגי בעוברים והיפוכי מין. בעיקרון, המין הביולוגי בבני אדם אכן נקבע ברגע ההפריה, אך עוברים כשבעה שבועות בבני אדם עד שההבדלים בין עוברים זכריים לנקביים מתחילים לבוא לידי ביטוי. עד אז, העוברים הזכר והנקבה זהים לחלוטין. תהליך זה מתרחש גם בעכברים, באמצע היום העשירי להיריון, והם משמשים חיות מודל למחקר בתחום זה.

לא תמיד הכול עובר חלק. אחד מכל 4,000 תינוקות נולד עם חוסר התאמה בין המין הגנטי שנקבע בהפריה למערכת הרבייה או לאיברי הרבייה שמתפתחים בפועל במהלך ההיריון. המקרים הללו נקראים בשפה הרפואית Disorders of Sex Development (DSD), הפרעות בהתפתחות המין. במקרה הקיצון ישנו המצב של היפוך מין, כלומר תינוק שנולד עם כרומוזומים זכריים XY ונראה כנקבה לכל דבר, או להפך.

עד המחקר שעשתה ד"ר ניצן גונן היו ידועים למדע מעל 100 שינויים (מוטציות) בגנים האחראיים לקביעת מין שגורמים להיפוך מין בבני אדם ובעכברים, ולמרות זאת, ביותר ממחצית מהמקרים, כשרצו לדעת מה השתבש בהתפתחות, לא הצליחו למצוא את הסיבה. אבל אז, בפוסט דוקטורט שלה, מצאה ד"ר גונן חתיכת דנ"א שכלל לא נמצאת בתוך גן, שכאשר היא הוציאה אותה, היא חזתה בהיפוך מין מוחלט מזכר לנקבה.

איך את מסבירה את זה?

"הגישה בגנטיקה אומרת שיש סדר מסוים בבסיסי הגנים, אם יש מוטציה והסדר משתבש – זה מה שגורם לבעיות. במילים אחרות: תיקון הגן הפגום שגורם להיפוך מין יביא לפתרון הבעיה. העניין הוא שרק כ-2% מתוך סלילי הדנ"א הם גנים. 98% מהדנ"א הם לא גנים, ויש להם תפקידים אחרים. בין היתר חלקים מסוימים בהם אחראיים לבקרה של הגנים, כמו מתגי הדלקה וכיבוי, כדי שהגנים יתבטאו בזמן הנכון, במקום הנכון ובכמות הנכונה. חתיכת הדנ"א שגיליתי במחקר היא מהסוג הזה והיא מגבירה את תהליך ביטוי הגנים מעצם נוכחותה במרחב. הגילוי הזה פתח לי, לעמיתים שלי בתחום של היפוך מין וגם לגנטיקאים בכלל את ההבנה שלא תמיד המוטציות יהיו ב-2% של הגנום בהקשר לקביעת מין, ושיש חשיבות גם לשאר הגנום".

אבחון מותאם אישית: השלב הראשון בטיפול מותאם אישית

הגילוי של ד"ר גונן התפרסם במאמר בכתב העת המדעי Science והזניק לה את הקריירה, אך היא לא עצרה שם ושיערה שהחתיכה הזו היא רק אחת מני חתיכות רבות בעלות תפקיד דומה. כיום, ממעבדתה שבבר-אילן, היא עובדת בשיתוף פעולה עם צוותים מאוסטרליה ומצרפת, שיש להם מאגר ענק המכיל את המידע הגנטי של אנשים חסרי אבחנה עם DSD, ויחד הם נחושים למפות את כל החתיכות האחרות. "אנחנו מחפשים את כל האלמנטים בדנ"א בתוך ה-98% שאינם גנים שדומים לאותה חתיכה שמצאנו ומעורבים בתהליך קביעת המין".

לחפש ב-98% מהגנום זה לא כמו לחפש מחט בערימת שחת?

"הצלחנו לצמצם את תחום החיפוש של האלמנטים הללו מ-98% מהדנ"א ל-3.7% מהדנ"א שזה בערך מאה אופציות שונות שצריך לבדוק לכל אדם, במקום 4 מיליון. בקרוב גם נפרסם מאמר על ממצא חדש שמצאנו. נעשה לכם ספוילר: מצאנו חתיכת דנ"א שחשדנו שהיא חשובה, וכשהורדנו אותה נולדו עכברות ממין נקבה בלי מערכת רבייה נקבית בכלל. בלי שחלות, בלי חצוצרות ובלי רחם".

בכמה זה מקצר את החיפוש?

"היום בתוך שבועיים אפשר לקבל פרופיל גנטי מלא, אבל אפילו כשיש את המידע בזמן קצר יחסית ובסכום כסף ריאלי, לילדים הללו אין אבחנה כי לא יודעים מה גרם לבעיה שלהם. המטרה היא לאסוף את המידע על כל האלמנטים שעשויים לפגוע בהתפתחות המין ובסוף להחזיר את הממצאים לקליניקה כדי שרופאים יוכלו להחזיר אבחון למטופלים שלהם לאחר בדיקה גנטית מלאה. עצם היכולת לאבחן חשובה מאוד שכן כשלאדם יש מחלה, ועושים לו המון בדיקות אך לא יודעים להגיד לו מה השתבש, חוסר הידיעה יכול להוציא אותו מדעתו".

אבחון אכן חשוב, אבל האם יש טיפול להפרעות DSD?

"כשמדובר בילדים עם היפוך מין, במיוחד במקרים קיצוניים שבהם אי אפשר לקבוע את המין על סמך איברי הרבייה החיצוניים, ההורים לעיתים קובעים את המין עבורם בשלב מוקדם. אומנם יש אפשרות לרשום את הילדים האלה כחסרי מגדר בתעודת זהות אבל בפועל החברה שלנו לא בנויה להתמודד עם המורכבות הזו. לפי המין שבחרו ההורים, הילד או הילדה יקבלו טיפולים להתאמת המין כמו ניתוחים פלסטיים וטיפולים הורמונליים מגיל צעיר. הבעיה היא שכאשר לא יודעים מה השתבש בהתפתחות המין בעובר עשויים לקבל החלטות שגויות לגבי בחירת המין".

איזו החלטה שגויה יכולים ההורים לקבל, למשל?

"לא תמיד המין הביולוגי הוא המין שכדאי לבחור בו. אם למשל יש בעיה הורמונלית של קליטת טסטוסטרון אזי לא יעזרו כל הטיפולים ההורמונליים בטסטוסטרון גם אם בכרומוזומים המין הביולוגי הוא זכר, וממש לא כדאי להגיע עם הילד לגיל העשרה כדי לגלות את זה. כאן נכנסת החשיבות של האבחון הגנטי המוקדם והרפואה המותאמת אישית, שיכולה להקל את הבחירה בטיפול המתאים ולמנוע סבל מיותר".

האם אפשר למנוע מלכתחילה הפרעות בהתפתחות המין?

"אני מקווה שהמחקר בעתיד יוכל לאפשר סריקת עוברים שלא מכילים את המוטציות הללו בבדיקות טרום השרשתיות, PGD, שעושים לאחר הפריית עוברים במבחנה ולפני שמחזירים אותם לאישה. זו טכנולוגיה שקיימת היום בכל בתי החולים ומרפאות ההפריה החוץ גופית. יש כיום כ-600 מחלות גנטיות שונות שיודעים לזהות מראש ובעתיד נוכל להכניס לרשימה גם את הפרעות ה DSD".

אשכים בצלחת מעבדה: האם נצליח לרפא עקרות?

חקר קביעת המין בעוברים נתקל באתגרים משמעותיים. אצל בני אדם, בעיות אלו נובעות מגישה מוגבלת לעוברים בשלב קריטי של התפתחות המין. אצל בני אדם, חלון הזמן הזה הוא בשבוע ה-7 להיריון, שלב שבו העובר קטן מאוד וקשה להשיג ממנו מספיק תאים למחקר. בעכברים, חלון הזמן הקריטי הוא בין היום ה-10.5 ליום ה-15 להיריון. אבל גם כאן, האתגר הוא שהרקמה של העובר קטנה מאוד בתקופה זו.

כדי להתמודד עם האתגרים הללו פותח רעיון חדש ליצור אורגנואידים – מודלים תלת-ממדיים מיניאטוריים של איברים שאפשר לחקור במעבדה בלי הגבלה. אחת השיטות לייצור אורגנואידים היא מתאי גזע מתוכנתים, כך שאפשר לקחת תאים מכל חלק בגוף ולהתאים אותם ליצירת המודל הרצוי. ד"ר גונן שמה לעצמה מטרה "לתכנת" תאים רגילים כך שיתפתחו לתאים העובריים של אשכים במהלך ההיריון. רעיון דומה בוצע ביפן על אורגנואיד של שחלות.

במעבדה, ד"ר גונן וצוותה לקחו תאים מאשכים של עכברים צעירים, פירקו אותם לתאים בודדים, ואז הרכיבו אותם מחדש במעבדה בתמיסה המכילה את החומרים החיוניים לגדילת התאים שקיימים באשך. לאחר ניסיונות רבים הם הצליחו ליצור "מיני אשך" בצלחת מהתאים שד"ר גונן פירקה, שנשמר למשך תשעה שבועות – פרק זמן מרשים לעומת תאים מקוריים ששורדים פחות משבוע.

מהי המשמעות של ההישג הזה למחקרים שלכם על קביעת מין?

"התגלה שתאי האשך באורגנואיד התארגנו בצורה דומה מאוד לאשך אמיתי, כולל יצירת הצינורות שמובילים את תאי הזרע בתוכם. בתהליך הזה, החוקרים למדו רבות מתאי האשך של העכברים – מהם התנאים המדויקים הנדרשים כדי לשמור על תאים אלה בחיים, כולל אילו חומרים ואיזו סביבה צריך לספק להם. בעזרת הידע הזה, הם מקווים ליצור בעתיד אורגנואיד אשך מתאים מתוכנתים. ההישג הזה יאפשר לנו לחקור את התהליכים המורכבים של קביעת המין והפרעות בהתפתחות המין וגם ללמוד על היווצרות תאי הזרע באופן הרבה יותר נגיש ומבוקר".

כעת נשאלת השאלה הגדולה: האם המיני אשך יכול לייצר זרע?

"במעבדה הצלחנו 'לבגר' את האורגנואיד לשלב שבו מתחיל להיווצר הזרע ויש לנו עדויות ראשוניות על כניסה לתהליך, שלוקח בעכברים כחמישה שבועות. אנחנו עושים כל מיני ניסויים כדי להבין כמה זרע נוצר, עד איזה שלב התהליך מגיע, אם הזרע תפקודי ואם אפשר ליצור ממנו עובר. הזרע יכול להיות תפקודי גם אם התהליך של יצירת תאי הזרע באשך לא הסתיים במלואו".

אילו יישומים מעשיים יכולים להיות לגילוי הזה?

"למשל, שימור פוריות של ילדים חולי סרטן. תאי הזרע של ילדים חולי סרטן פעמים רבות נפגעים מטיפולי הכימותרפיה. ב-50% מהמקרים, תאי הזרע הצעירים של הילדים ייהרסו והם יישארו עקרים. אצל ילדים, ההרס של התאים קורה עוד לפני שתאי הזרע הספיקו להתבגר ואין כיום דרך לשמר את הפוריות שלהם. יש לנו שיתוף פעולה עם בית החולים הדסה עין כרם, במטרה לקחת ביופסיה מאשך של הילד לפני תחילת הכימותרפיה, ובדומה למה שעשינו בעכברים, נפרק את הדגימות לתאים ונרכיב אותם מחדש. נבדוק אם אפשר במעבדה לבגר את המודלים האלה ולהתחיל בתהליך של ייצור זרע".

ומה לגבי ריפוי עקרות בכלל?

"ארגון הבריאות העולמי מצא שאחד מכל שישה זוגות בעולם יחווה עקרות. בערך במחצית מהמקרים העקרות נובעת מבעיה אצל הזכר. כיום יש פתרונות רפואיים לעקרות כאשר היא נגרמת בשל ספירת זרע נמוכה, מבנה לא תקין של זרע או חסימות בצינור הזרע, אך יש בעיה אחת שאין לה פתרון: גברים שהאשך שלהם לא מייצר זרע בכלל. בעתיד הרחוק, אולי נוכל לקחת מאדם תא כלשהו, כמו עור, שמכיל את הדנ"א שלו, ואז לתכנת אותו לתאי האשך ולתאי המין כדי לייצר זרע באורגנואיד אשך שלו".

רפואה מותאמת אישית בכחול ולבן

ד"ר גונן קוראת לתקופת הפוסט דוקטורט שלה בלונדון "שבע השנים הטובות". היא עבדה תחת מי שמצא את הגן שמתחיל את תהליך היווצרות האשכים בעובר, ד"ר רובין לובל-באדג'. החוקר הזה בעצמו היה סטודנט של החוקר ד"ר מרטין אוואנס שזכה בפרס נובל בשנת 1981 על גילוי תאי הגזע העובריים. התקופה הזו הייתה עשירה עבור ד"ר גונן בהתפתחות מקצועית ומדעית וגם משפחתית. בלונדון נולדו שתי בנותיה הקטנות. אולם בסוף התקופה היא החליטה לחזור לישראל, למרות שהייתה לה האפשרות להישאר.

איך זה לחזור מלונדון לישראל ולמה דווקא בר-אילן?

"החזרה לארץ הייתה מאתגרת. חזרנו היישר לקורונה ועד שכל הציוד שלי של המעבדה הגיע נכנסנו לסגר, אך התחושה הביתית בישראל נשארה. הילדים מדברים עברית ועכשיו אנחנו קרובים לסבא וסבתא. באוניברסיטת בר-אילן גיליתי אנשים תומכים ונחמדים, וזה חשוב מחקרית. תפקיד המחקר דורש מחויבות ולכן חשוב היה לי לבחור מקום נוח ונעים לפעול בו, ובר-אילן הוכיחה את עצמה כמקום מתאים".

יש יתרונות לאקדמיה בארץ?

"בהחלט. יש משהו מיוחד בישראליות שאין במקום אחר. החברותיות והעזרה ההדדית יוצרות סביבה פתוחה ומפרה, ומעשירות את המחקר ואת שיתופי הפעולה. אני שמחה לתרום את תרומתי הקטנה, לעשות את המחקר שלי כאן ולהכשיר את מדעני העתיד של ישראל".

 

קרדיט תמונה ראשית: אביה סטופל