רפואה רגנרטיבית: האם אפשר לגדל איברים אנושיים במעבדה?

לא מעט יצורים מסוגלים לגדל איברים מחדש. צמחים מסוגלים להצמיח חלקים שלמים במבנה הצמח ויכולת זו נמצאת גם אצל בעלי חיים כמו כוכבי ים, סרטנים, חרקים מסוימים וכמובן ההידרה, שקיבלה את שמה מהמפלצת המיתולוגית שנלחמה בהרקולס והצמיחה שלושה ראשים בכל פעם שנכרת לה ראש אחד. התחדשות רקמות, או רגנרציה, קיימת אם כן בטבע ברמות שונות. השאלה היא אם אפשר ליישם אותה ברפואה – למשל לגדל במעבדה איברים להשתלה מתאים בודדים.

ד"ר מורן ידיד, מהפקולטה לרפואה בצפת על שם עזריאלי ומרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית באוניברסיטת בר-אילן, עוסקת בדיוק בשאלות אלה. היא מהנדסת ביו-רפואית בוגרת הטכניון, את הפוסט דוקטורט עשתה בבית הספר להנדסה על שם ג'ון פולסון בהרווארד, וכיום עוסקת בפיתוח תרפיות והנדסת רקמות אנושיות המדמות את תפקודי האיברים שונים, בתהליכים חדשניים, במעבדתה בבר-אילן.

רפואה רגנרטיבית: רפואה שבאה לחדש

מורן, אם תהליך של חידוש רקמות קיים, מדוע הנזק ללב אחרי התקף לב נחשב לבלתי הפיך?

"בגוף אכן יש רקמות שיכולות להתחדש כמו עור, כבד ועצמות. גם תאי הדם מתחלפים ומתחדשים כל הזמן. עם זאת, רוב סוגי התאים בגוף האדם הם בעלי יכולת התחדשות מוגבלת או לא מסוגלים להתחדש כלל. זו הסיבה שאחרי שבץ מוחי או התקף לב הנזק לאיברים הללו הוא בלתי הפיך. רפואה רגנרטיבית נועדה לתת מענה למצבים שבהם נגרם נזק לרקמות כאלה".

אילו סוגים של פתרונות יכולה רפואה רגנרטיבית להציע?

"יש שתי אסכולות. אסכולה אחת עוסקת בהנדסת רקמות ואיברים מחוץ לגוף – אין-ויטרו, לצורך השתלתם בגוף. אסכולה שנייה עוסקת בחקר מנגנונים של התחדשות עצמית שאפשר לעודד בתוך הגוף. אם למשל למישהו יש חסימה בכלי הדם כך שלא מגיע מספיק דם ללב, נרצה לעודד את הרקמה בגוף לייצר כלי דם חדשים. יש גם גישה שלישית שהיא שילוב של שתי האסכולות. למשל, מייצרים במעבדה רקמה או חומר ביולוגי תומך לצורך השתלה, המעודדים אחר כך צמיחה והתחדשות של הרקמה הטבעית בגוף. זה נקרא קצירת תאים ורקמות".

לב על שבב הוא לב שלם?

את הידע בהנדסת רקמות ובפיתוח איברים ממוזערים מביאה ד"ר ידיד מעבודת הפוסט דוקטורט שלה בהרווארד, שם עסקה בהנדסת רקמות לב בשיטות של תִּכְנוּת תאי גזע ואיבר על שבב.

מורן, כיצד אפשר "לתכנת" תאים?

"תכנות תאי גזע זו טכנולוגיה חדשנית שהתבססה לפני כעשור ועליה קיבל הרופא היפני שיניה יאמאנקה פרס נובל בשנת 2012. בטכנולוגיה הזו אפשר לקחת ביופסיית עור או דגימת דם מכל אדם, ולהפוך תאים בוגרים אלה לתאי גזע. חשוב להבין שתאי גזע בבסיסם יכולים להתפתח לסוגים אחרים של תאים, למשל תאי שריר. התכנות מחדש מאפשר להחזיר את תאי העור למופע הקודם שלהם, כשהם עוד תאי גזע עם פוטנציאל להפוך למגוון רחב של תאים. במילים אחרות, אפשר לקחת דגימת תאי עור של אדם, ואז לתכנת אותם מחדש ולהפיק מהם את תאי שריר הלב שלו שנושאים את כל התכונות הגנטיות שלו".

והיכן נכנס השבב לתמונה?

"השבב הוא מונח הנלקח מתעשיית שבבי הסיליקון הקלאסית. אנו קוראים לזה שבב כי בתהליכי הייצור שלו אנו משתמשים בטכניקות הלקוחות מעולם השבבים. הכוונה באיבר על שבב היא שאנו מגדלים רקמה אנושית מיניאטורית, שמקורה מתאי הגזע, המשחזרת את המבנה והתפקוד הבסיסיים של הרקמה כפי שהיא בגוף, ואת אותה הרקמה אנו משלבים לתוך תעלות מזעריות המכילות חיישנים שונים המאפשרים לנו לקבל מידע על תפקוד הרקמה. למשל, עבור רקמת לב יש לנו סנסורים חשמליים המודדים את התכווצות הלב ופעילותו החשמלית – שני גורמים מכריעים לתפקוד לבבי תקין. זהו לב על שבב, ואפשר לתכנן אותו בהתאם לשאלת המחקר ולמה שמעניין אותנו לבדוק. היופי הוא שאפשר גם לחבר בין שבבים וכך ליצור מערכת איברים על שבב – אולי בעתיד נוכל לחבר את כל הגוף האנושי על שבבים".

זה נשמע מדהים, אבל מהי התועלת של הטכנולוגיה הזו?

"התחום הזה צמח בגלל בעיות בתהליך הפיתוח של תרופות. אחת האפשרויות לבדוק בטיחות ויעילות של תרופה חדשה לפני שהיא מגיעה לניסויים בבני אדם היא בעזרת ניסויים על בעלי חיים. היתרון של ניסויים כאלה הוא שאפשר לראות את פעילות האיבר הנחקר בסביבה שלמה, הדומה לגוף האדם. עם זאת, אנחנו נוכחים לגלות שגם אם התרופה פועלת על החיה, היא לא תמיד מתפקדת כפי שחשבו בבני אדם ובחלק מהמקרים אף עלולה להיות מסוכנת להם".

וניסויים על אנשים זה לא דבר של מה בכך.

"בדיוק, ולכן מנסים לבחון תרופות על תרביות תאים אנושיות. למשל, לבדוק תרופה להשמנה על תרבית תאי כבד. החיסרון הוא שהתאים האלה מבודדים מסביבתם, ואין שחזור של המבנה התלת ממדי של הכבד או של הסביבה החוץ תאית שלו. אלו דברים שהם קריטיים להבנת פעילות האיבר האנושי. איברים על שבב הם כיוון לפתרון לבעיה הזו. במעבדה אנחנו אוספים נתונים על פעילות הלב ועל היעילות של טיפולים שונים, בין אם בעריכה גנטית, בתרופות או בטיפולים ביולוגיים – את כל זה אנחנו בודקים על לב ממוזער ותלת ממדי על שבב".

האם בעוד מספר שנים איברים על שבב יחליפו את השלב הקליני בבני אדם בתהליך פיתוח תרופה?

"השלב הקליני בבני אדם הכרחי, אבל כיום איברים על שבב מהווים נדבך נוסף בין הניסויים בבעלי חיים לבין השלב הזה. אולי בעתיד הם אפילו יחסכו את הצורך בניסויים בבעלי חיים. לפני כשנה מנהל המזון והתרופות האמריקני, ה-FDA, העביר חוק בסנאט שלפיו אין יותר חובה בניסויים בבעלי חיים בשלבים הפרה קליניים – זוהי הכרזה משמעותית מאוד בתחום, שנותנת לנו החוקרים ולידציה להמשיך במחקר בכיוונים האלה".

גם כאן בישראל את משתמשת בטכנולוגיה של לב על שבב?

"בהחלט. למשל, אנחנו עובדים בשיתוף פעולה עם ד"ר אושרת רוקח מהמחלקה להמטולוגיה בבית החולים אסותא, ומשתמשים בטכנולוגיה של לב על שבב כדי לחקור טיפולים לעמילואידוסיס, מחלה נדירה שגורמת לתאי הפלזמה בדם לייצר גושים של חלבונים שמצטברים בשריר הלב ומובילים לכשל לב. עד היום אין תרופה לעמילואידוסיס כי לא הצליחו לייצר מודל של חיה עם הפתולוגיה הספציפית הזו כדי שיהיה אפשר לבדוק עליה תרופות. לב אנושי על שבב מציע במקרה זה מערכת מודל רלוונטית, שאנו מקווים שתניב תובנות ואפיקי טיפול חדשים".

מכונה מופלאה ושמה גוף האדם

המדע מטבעו מתפתח עם הזמן. לעיתים מגלים החוקרים שחומר מסוים שאותו חשבו לחסר חשיבות בעצם מבצע פעילות חשובה. כך בדיוק קרה בכל הנוגע ל"שלפוחיות חוץ תאיות" (Extracellular Vesicles) המכונות גם אקסוזומים. הווסיקולות, כמו שמורן קוראת להן בקיצור, מופרשות מהתאים באופן טבעי, אך במשך שנים סברו המדענים שהן "זבל" שהתאים סילקו החוצה ולכן לא חקרו אותן לעומק. רק מאז תחילת שנות ה-2000 הובן שיש להן תפקידים רבים ומגוונים.

מורן, מה התגלה בעשורים האחרונים על תפקיד הווסיקולות?

"מה שגילו המדענים הוא שהווסיקולות מעבירות חלבונים וחומצות גרעין, כמו דנ"א ורנ"א, מתא אחד לתא אחר. כלומר, הן אחראיות לתקשורת בין תאים. תקשורת זו באה לידי ביטוי בשינויים תרגומיים, כמו למשל ייצור חלבונים הדרושים לפעילות החיונית של התאים".

ומה כל כך מיוחד בזה?

"זו הייתה הפעם הראשונה בהיסטוריה שמדענים חזו בהעברה של דנ"א, מבנה מאוד לא יציב שלא עובר סתם ככה בדם, מתא לתא בבעל חיים יונק. הווסיקולות, המורכבות ממעטפת שומנית יציבה ועשירה בכולסטרול, הן כמו כלי רכב לחומצות הגרעין. הן מופרשות מתא שנמצא באזור מסוים בגוף, ומסיעות את חומצות הגרעין לאזור אחר בגוף דרך מחזור הדם".

 למה הגוף שולח וסיקולות בין התאים?

"אתן לך דוגמה מהמחקר שלנו בתאי האנדותל – תאים שמרפדים את דופנות הלב וכלי הדם. מה שמיוחד בתאי האנדותל זה שהם הופכים את מערכת הלב וכלי הדם לסוג של איבר אחד ענקי. כך, כאשר הגוף מזהה דלקת במערכת הלב וכלי הדם, הוא שולח וסיקולות מתאים אלה, בין אם הם קרובים או מרוחקים לדלקת. במחקר מצאנו שהווסיקולות מכילות כ-1,800 חלבונים שונים ומטען גנטי ושהן תורמות לפעילות התקינה של הלב – למשל חלבונים שיכולים להשפיע על התכווצות שריר הלב או על התגובה של תאי הלב למצבי עקה".

אילו וסיקולות רשם לכם היום הרופא?

לד"ר ידיד יש היפותזה מעניינת בנוגע לתפקוד הווסיקולות של מערכת כלי הדם והלב. בעיניה, אין מצב דיכוטומי של תעוקת לב מצד אחד ומצב בריא לחלוטין מצד שני. בכל רגע ורגע אנחנו נמצאים במקום מסוים על ספקטרום ביחס לתעוקת לב. המשמעות היא שיכול להיות שביום יום אנחנו חווים איסכמיה קלה (מיקרו-איסכמיה), כלומר הפרעה בזרימת הדם ללב, או עלייה בעומס העבודה של הלב, אך כלל לא מרגישים אותה כיוון שהווסיקולות שהאנדותל שולח מייצרות חלבונים שמאפשרים ללב לתפקד גם במצב זה".

מורן, אפשר לרתום את ההיפותזה שלך לטיפול במחלות לב וכלי דם?

"אנחנו בודקים במעבדה אם אפשר לסנתז את אותן ווסיקולות מהאנדותל ולייצר אותן כתרופה, למשל כטיפול רפואי מניעתי שאפשר לתת אותו למטופלים עם בעיות לב. אם יש אדם בסיכון להתקף לב, והיום זה דבר שאפשר לגלות די בקלות בעזרת בינה מלאכותית, למשל, אנחנו נוכל בעתיד לתת לו טיפול מניעתי של מנות מוגברות של וסיקולות".

נניח שבעתיד ניתן לחולה לב וסיקולות במרשם רופא – כיצד זה שונה מתרופות שנוטלים כיום?

"בווסיקולות אין רכיב חיוני אחד אלא המון דברים שיכולים לטפל בו-זמנית בדברים שונים במערכת הלב וכלי הדם. זו החוזקה של הווסיקולות לעומת תרופות שלרוב פותרות בעיה אחת בלבד ואז חולים צריכים לקחת קוקטייל של תרופות והרבה פעמים הם מפסיקים את הטיפול הרפואי בגלל זה. נוסף על כך, אנחנו שואלים אם אפשר לשפר את הרכב הווסיקולות כדי להתאים אותן טוב יותר לחולה ולבעיה המסוימת שלו".

כלומר, טיפול בווסיקולות הוא למעשה רפואה מותאמת אישית?

"זה מה שאנחנו בודקים. מחלות לב נוצרות על רקע מצבים שונים. כרגע אנו מתמקדים באנשים שיש להם מחלות לב וכלי דם שנגרמות מסוכרת ומהשמנה. אנחנו חוקרים מה קורה ללב הסוכרתי ואיך אפשר לתת לחולי סוכרת טיפול מניעתי או טיפול משקם אחרי התקף לב שמותאם להם, בעזרת הווסיקולות".

מה זה "מחקר תרגומי" ולמי הוא נועד?

לאחרונה קיבלה המעבדה של ד"ר ידיד מענק של הקרן הלאומית למדע (ISF) עבור המחקרים על הלב הסוכרתי על שבב. נוסף על כך קיבלה מורן תוספת מיוחדת למענק עבור תשתיות למעבדה שנמצאת במרכז הרפואי לגליל בנהריה.

מורן, מדוע מעבדת המחקר נמצאת בנהריה ולא באוניברסיטת בר-אילן?

"חלק מהתפיסה של האוניברסיטה היא שיש חשיבות לעשות את המחקר בסביבה הקלינית, לראות מה קורה במרכזים הרפואיים עצמם, ליצור שיתופי פעולה, לתרגם את צורכי המטופלים והרופאים למחקרים, לבחון את היתכנותם בפועל, ובסוף, לראות את המחקר יוצא החוצה ועוזר למישהו – אנחנו קוראים למחקר מהסוג הזה "מחקר תרגומי". פועל יוצא של זה הוא שהמחקר בגליל, כמו גם הקהילות הרפואיות בו, מקבלים דחיפה משמעותית".

האם יש דוגמה כיצד בא לידי ביטוי ה"מחקר התרגומי" הזה, ואיפה הוא פוגש את הצרכים בשטח?

"המחקר על הלב הסוכרתי על שבב הוא למעשה שיתוף פעולה עם ד"ר נמרוד רחמימוב וד"ר אורי אייל מהמרכז הרפואי לגליל. הסוכרת היא מחלה מורכבת שמשפיעה על כל מערכות הגוף, ולצערנו אנו רואים שכיחות גבוהה של סוכרת כאן בגליל. ד"ר אייל הוא כירורג כלי דם, והוא מטפל בחולי הסוכרת לאורך זמן, ובמיוחד בסיבוכים של כלי הדם. במצבים קשים הם עוברים למחלקות אורתופדיות, שם ד"ר רחמימוב ורופאים נוספים מטפלים בחולים במצבי מחלה מתקדמת ואף נאלצים לקטוע גפיים לחולי סוכרת. מהרגליים האיסכמיות שנקטעו אנו מפיקים את התאים הדרושים למעבדה כדי לחקור את הלב הסוכרתי על שבב במטרה להבין טוב יותר את השינויים הפתולוגיים המתרחשים עם המחלה, ולפתח למטופלים תרופות. שיתוף הפעולה עם הקהילה הרפואית הוא ממש חלק מהמחקר עצמו".

המעבדה של ד"ר מורן ידיד מאוניברסיטת בר-אילן במרכז הרפואי לגליל מגייסת כעת דוקטורנטים, בפרט דוקטורנטים מתחומי ההנדסה הביו-רפואית והנדסת חשמל