אסטרטגיית אימונותרפיה חדשנית בטיפול בסרטן דם: התמקדות בחלבוני שלד התא הסרטני

סרטן הדם הוא קבוצה של מחלות סרטן קשות שפוגעות ביותר מ-1.2 מיליון איש ברחבי העולם מדי שנה, וגורמות למותם של יותר מ-700 אלף איש מדי שנה. מחקר חדש בהובלת פרופ' מירה ברדה-סעד ממעבדת האימונותרפיה בפקולטה למדעי החיים בבר-אילן מציע אסטרטגיה אימונותרפית חדשה לטיפול בסרטן דם, שמוסיפה עוד קרן של תקווה לסובלים מהמחלה.

סרטן הדם: שיטות הטיפול הקיימות

בסרטן הדם, תאי הדם מתחילים להתחלק ולהתרבות ללא בקרה ולפגוע בתאים הבריאים של מערכת הדם, תוך שהם מצליחים לחמוק ממערכת החיסון, שתפקידה בשגרה הוא להילחם באיומים מעין אלה.

על אף ההתקדמות בתחום הטיפול הממוקד במחלת הסרטן בשנים האחרונות, אסטרטגיות הטיפול הנוכחיות בסרטן הדם עדיין מתבססות על כימותרפיה ועל רדיותרפיה. זאת, לצד טיפול תומך של השתלת תאי אב (מח עצם) שנועד לסייע למערכות הדם והחיסון להתאושש מהטיפולים הכימותרפיים והרדיותרפיים הפוגעים במח העצם.

אחת הבעיות המרכזיות בסוגי טיפולים אלה היא שהם פוגעים לא רק בתאים הסרטניים אלא גם בתאים בריאים, ועל כן משפיעים על מערכות רבות בגוף. בהתאם, טיפולים אלה מלווים בתופעות לוואי שפוגעות באופן משמעותי באיכות חייהם של המטופלים.

לכן, האתגר המרכזי הניצב בפני חוקרי הסרטן והמדענים כיום הוא לפתח טיפולים "ממוקדי מטרה", המסוגלים להתמקד במטרות מולקולריות ייחודיות, וכך ללחום רק בתאי הסרטן מבלי לפגוע בתאים בריאים ובתפקודיהם.

במחקר זה, בהובלת פרופ' מירה ברדה-סעד ממעבדת האימונותרפיה בפקולטה למדעי החיים בבר-אילן, הוצגה אסטרטגיה חדשה לאימונותרפיה. האסטרטגיה מבוססת על התמקדות בחלבון ייחודי שנמצא במבנה ייחודי בשלד של תאי סרטן הדם, חלבון המכונה WASp
(Wiskott-Aldrich Syndrome protein). באמצעות שילוב בין הבנה מעמיקה של מנגנוני התא בגוף האדם ובין בינה מלאכותית ולמידת מכונה, החוקרים הצליחו לזהות מולקולות קטנות המסוגלות לעכבו במבנה הספציפי הזה ולא במבנה אחר הקיים בתאים אחרים.

שלד תא הסרטן: מהו חלבון ה-WASp?

לתא בריא יש שלד יציב – מבנה דינמי של סיבי חלבון, המעניק לתא את צורתו וממלא מספר תפקידים חשובים, ביניהם התרבות התא וחילוף החומרים שלו. חלבון ה-WASp הוא חלבון המשמש לייצור ולעיצוב האקטין, אחד מחלבוני השלד העיקריים, ומשום כך יש לו תפקיד מכריע בתפקוד התקין של התא.

אף כי תפקידו של ה-WASp בתהליך הפיכת תא לסרטני עדיין אינו מובן במלואו למדע, החוקרים גילו כי בתאים סרטניים הוא נמצא במצב ייחודי ופעיל, שאותו הם כינו מצב "פתוח". במצב זה, חדלים תאי הדם מלבצע את תפקידם המקורי, והם מתחילים להתרבות באופן בלתי מבוקר.

מחקר קודם אף הראה כי מאפיין ייחודי זה יכול להוות נקודת תורפה של תאי הדם הסרטניים, שיכולה להוות מוקד לתרופת מטרה. במחקר הודגם כי התמקדות בחלבון ה-WASp במצבו הפתוח וגרימה לפירוק שלו, יגרמו למותם של תאי הסרטן.

השלב הבא והמכריע היה  מציאת מולקולה שיכולה לאתר את התאים שבהם ה-WASp נמצא במצב פתוח ולגרום להשמדתם, וזאת מבלי לפגוע בתאים אחרים. בכך עוסק המחקר שבו אנו דנים.

תהליך הפיתוח: איתור מולקולה קטנה

90% מהתכשירים הרפואיים בנויים מ"מולקולות קטנות" (Small Molecule Compounds). אלה הן תרכובות אורגניות זעירות, במשקל נמוך, שיכולות להשפיע על תהליכים ביולוגיים ונעשה בהן שימוש, בין השאר, בטיפולים ממוקדי מטרה בסרטן.

מטרת המחקר הייתה לאתר מולקולה קטנה, שתוכל לשמש בסיס לתרופה, אשר תוכל להיקשר לחלבון ה-WASp רק כשהוא במצבו הפתוח ולא כשהוא במצב סגור, ולגרום לפירוק שלו, שיוביל לפירוקו ולמותו של התא הסרטני כולו.

האתגר: עד כה זוהו ומופו כ-230 אלף מולקולות קטנות הזמינות למפתחי התרופות. כיצד אפשר לאתר אילו מולקולות קטנות יוכלו פוטנציאלית להתאים למשימה? משימות מעין אלה היו כמעט בלתי פתירות, עד כניסתן של הבינה המלאכותית ולמידת המכונה לתחומי המחקר והמדע.

במסגרת מחקר זה, בוצע תהליך איתור ממוחשב (In Silico) על בסיס בינה מלאכותית ולמידת מכונה. התהליך כלל שימוש בטכנולוגיה שמבצעת הדמיה של מולקולות אלה על מנגנונים ביולוגיים, וסייע לחוקרים להתמקד בכמה עשרות מולקולות מתוך אותן מאות אלפים. מולקולות אלה שימשו לשלב הבא – מחקר על תרביות תאי סרטן במעבדה.

מחקר בתאים (In Vitro): איתור המולקולה הנבחרת

על מנת לאשר את תחזיות המודלים הממוחשבים ולמצוא מולקולה שתהיה היעילה ביותר, תתמקד ב-WASp הפתוח ולא תשפיע על תאים בריאים שבהם ה-WASp במצב סגור, בחנו החוקרים את השפעות המולקולות הנבחרות על תאים במעבדה.

מתוך עשרות המולקולות שנבדקו באופן זה, איתרו החוקרים מולקולה אחת, שזכתה לכינוי SMC #13, שהצליחה להיקשר לקולטן הWASp, במצב פתוח, לשבש את פעולתו ולגרום לו לפירוק.

מלבד השפעותיה על תאים סרטניים, החוקרים וידאו נוסף לכך כי מולקולה זאת אינה נקשרת לחלבונים אחרים ואינה מפריעה לתפקודם התקין של תאים בריאים שבהם חלבון ה-WASp אינו במצב "פתוח" אלא במצב "סגור", כך שתוכל לשמש על תקן טיפול ממוקד-מטרה שאינו מסוכן לתאים בריאים.

מחקרים בחיות מעבדה (In Vivo)

השלב הבא בתהליך היה מחקר על חיות מעבדה. במסגרת המחקר, הזריקו המדענים את מולקולת ה-SMC #13 לחיות מעבדה שנושאות סרטן דם אנושי (מסוג נון הודג'קין לימפומה), וראו כי אכן, הטיפול הקטין את הגידולים, עצר את קצב התקדמות המחלה והאריך את תוחלת החיים של העכברים, וזאת מבלי לפגוע בתאים אחרים בריאים. בכך הוכיחו החוקרים כי המולקולה שאיתרו מסוגלת להתמקד בחלבון שלד התא, ה-WASp, במצבו הפתוח, לגרום לו לפירוק ובכך לגרום לחיסולם של התאים הסרטניים, וזאת מבלי לגרום לנזק לתאים בריאים או לאיברים אחרים.

במילים אחרות, המולקולה שהציגו החוקרים נמצאה כיעילה בפגיעה בתאים סרטניים וככזו שאינה פוגעת בתאים שאינם סרטניים, ועל כן מהווה אסטרטגיה טיפולית אימונותרפית חדשנית וממוקדת-מטרה בשלד התאים הסרטניים בלבד. ממצאי המחקר הופכים את מולקולת SMC #13 למועמדת פוטנציאלית לפיתוח קליני גם בבני אדם.

בבסיס המחקר: שילוב בין הבנת עומק של התא לבין למידת מכונה

פיתוח אסטרטגיית הטיפול המתמקדת בשלד תא הסרטן ובחלבון ה-WASp נעשה על בסיס שני עקרונות שלאורם פועלת המעבדה בהובלת פרופ' מירה ברדה-סעד: האחד, הבנת עומק של מנגנוני התא, שבמסגרתם נחשפו מנגנוני הפעולה של חלבון ה-WASp, לרבות המבנה הייחודי לתאים סרטניים; השני, שימוש בידע אינטרדיסציפלינרי שכלל כלי ניבוי ממוחשבים שפיתח פרופ' ינאי עופרן, מהמרכז לננו-טכנולוגיה באוניברסיטת בר-אילן.

עקרונות אלה מאפשרים למעבדה לפתוח אפיקים חדשים לפיתוח טיפולים ממוקדי-מטרה, לא רק עבור מדעני המעבדה, אלא גם עבור חוקרים ומדענים אחרים, ובכך לקדם את כלל התחום של טיפול ממוקד במחלת הסרטן.