איך מודל מתמטי יכול להוביל למציאת תרופה לסוכרת? ריאיון עם ד"ר רון פירן

ד"ר רון פירן, אחד החוקרים במרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית, ומהפקולטה לרפואה של אוניברסיטת בר-אילן בגליל, עוסק בשנים האחרונות במחקר שעשוי להיות פורץ דרך בטיפול בסוכרת.

דרכו של ד"ר פירן לחקר הסוכרת הייתה מאוד לא שגרתית. "חוקרים בתחום שלי בדרך כלל מגיעים מביולוגיה, אבל אני סיימתי דוקטורט בכימיה שבו התמחיתי בכלל ביישומים מתמטיים. רוב עבודת הדוקטורט שלי עסקה בפיתוח של מכונות חישוב מולקולריות – הוכחנו שאפשר להשתמש במולקולות ביולוגיות כמחשבים קטנים". 

בזמנו, הפרויקט היה לכאורה חסר משמעות יישומית. "למה עשינו את זה? מאותה סיבה שבגללה מייצרים תנ"ך בגודל ננומטר: להראות שאנחנו יכולים", מציין ד"ר פירן בהומור. 

פריצת דרך רפואית על בסיס מודל מתמטי

מתברר שאותו מחשב מולקולרי כלל לא היה חסר כל ערך יישומי. למעשה, בזכות אותו פרויקט "תיאורטי" הגיעה פריצת דרך רפואית במחקר ביו-רפואי שיש לו השלכות יישומיות וטיפוליות רבות.

"המאמר שסיכם את הפרויקט התפרסם בשנת 2009 וצוטט רק 11 פעמים – זה נחשב מעט – וכולן על ידי מתמטיקאים. ביולוגים פחות אוהבים את המתמטיקה המורכבת. הרבה מהם בכלל לא מבינים על מה אני מדבר, כי השפה שאני מדבר בה היא לוגיקה פורמלית, שזאת אלגברה מורכבת", מציין ד"ר פירן ומוסיף: "אם נצליח לרפא באמצעות המנגנון המתמטי מחלה אמיתית, אולי יבינו שכדאי להשקיע מאמץ כדי לקרוא את המאמר ההוא", הוא מוסיף בחיוך.

איך באמת מודל מתמטי הופך למחקר רפואי?

"מה שבנינו במחקר הדוקטורט, תחת ההנחיה של פרופ' אודי קינן בשיתוף עם רמי רשף, היה 'אוטומטון', מודל מתמטי שהצליח לחזות איך יתמיין תא בעובר של אפרוח – אם יהפוך לתא שריר, תא כליה או תא אחר. הצלחנו ליצור שיטת חישוב שצופה איך התא ישנה את ההתמיינות שלו על פי התגובה שלו לסיגנלים חיצוניים. אחרי שהצלחנו בזה רציתי לעבור למערכת מורכבת יותר, עם סיגנלים שמיוצרים על ידי המערכת עצמה, ולא רק כתגובה לסיגנלים חיצוניים. מערכת כזו היא מערכת תאי הלבלב. כל תאי הלבלב מפרישים לסביבתם סיגנלים כמו הורמונים שמשתתפים בוויסות של רמות הגלוקוז בדם. מערכת הסיגנלים המורכבת של תאי הלבלב מתוארת על ידי 'מכונת טיורינג'".

על שמו של אלן טיורינג, מפצח האניגמה?

"אכן. טיורינג נחשב לאבי מדעי המחשב ומי שבנה את המכונה שפיצחה את ההצפנה הנאצית שאפשרה למודיעין הבריטי להשיג יתרונות משמעותיים במלחמת העולם השנייה. מבחינה מתמטית, הלבלב הוא האיבר המושלם כדי להגיע לרמת החישוביות הגבוהה ביותר של מכונת טיורינג. המודל המתמטי מאפשר לצפות מה יהיו האירועים הדרושים ליצירת כל אחד מתאי הלבלב, ביניהם גם התנאים הדרושים ליצירת תא בטא מפריש אינסולין. למעשה, מכונת הטיורינג שפיתחנו מראה כי התהליך הוא לא חד-כיווני וכי אפשר לייצר תאי בטא מפרישי אינסולין אפילו כאשר הם נהרסים כפי שקורה בסוגי הסוכרת למיניהם".

המודל הסוציאליסטי של חלוקת הסוכר לתאים

כדי להסביר מה משתבש במחלת הסוכרת, ד"ר פירן מתחיל בתיאור אופן חלוקת המזון, כלומר הגלוקוז, בין התאים. "כולם שמעו על הקשר בין סוכרת ואינסולין, ויודעים שחולי סוכרת סובלים מרמות סוכר גבוהות בדם. גם בלטינית המילים 'דיאָבִּיטִיס מֶלִיטוּס' משמעותן שתן מתוק, ואפשר לדמיין את שיטות הדיאגנוסטיקה בעולם העתיק. אבל התיאור הזה הוא פשטני. כדי להבין מה הבעיה בסוכרת, צריך להבין את מערכת חלוקת המזון בגוף. כשמסתכלים על מושבות של תאים בודדים, רואים שהתאים שקרובים לאוכל גדלים. אבל ככל שמתקדמים בסולם האבולוציוני זה כבר לא כל כך פשוט, כי אם רוצים איברי חישה, זרועות, מוח וכו', הגוף צריך להפריד בין הקִרבה לאוכל והגישה לאוכל".

איך הגוף פותר את בעיית הריחוק של מערכת העיכול?

"הפתרון שמצא הגוף הוא סוציאליסטי, סוג של תלושים: האינסולין הוא ההורמון האחראי על חלוקת המזון לתאים. אם נכנס אוכל לגוף ולתא אין אינסולין, המזון לא ייכנס לתא, הוא פשוט ימשיך לזרום בדם. לעומת זאת, אם יופרש אינסולין, ייפתחו תעלות בתוך התא ויוכל להיכנס אליו מזון. למערכת הזאת של תעלות קוראים 'טרנספורטרים'. כדי שתא יקבל את המזון הדרוש לו צריכים להתקיים שני תנאים: האחד, מזון בדם, והשני, אינסולין. כאשר אין מספיק אינסולין לתא, המזון לא נכנס אליו, התא נותר רעב והמזון מצטבר בדם. הסיבה שבגללה הסוכר מצטבר בדם היא שהמזון לא נכנס לתאים או שהסיגנל של האינסולין לא עובד מספיק טוב".

וכאן נכנסת לתמונה מחלת הסוכרת?

"קיימים שני סוגים מרכזיים של סוכרת: סוכרת 1 (סוכרת נעורים) היא מחלה אוטואימונית, שבה הגוף תוקף את עצמו: בלבלב יש אברונים קטנים בשם אִיֵּי לַנְגֶרְהַנְס שבתוכם יושבים תאי בטא מפרישי האינסולין, ובסוכרת 1 מערכת החיסון תוקפת את תאי הבטא. התוצאה היא שאין תאי בטא, אין הפרשת אינסולין, ושאר תאי הגוף מורעבים. החולה יכול למות מרעב למרות שבדם שלו יש הרבה מזון, כלומר סוכר".

ומהי סוכרת 2?

"סוכרת 2 מורכבת משני סוגים של תהליכים, שמופיעים לפעמים במשולב. הסוג הראשון מופיע בעיקר אצל מי שסובלים מעודף משקל. הורמונים, כמו האינסולין, פועלים לפי ריכוזים, וכשנפח הגוף גדל, גם כמויות ההורמון צריכות לגדול בהתאם כדי שהמערכת תתפקד – כלומר תאי הבטא צריכים להפריש הרבה יותר אינסולין. נוסף על כך, האיברים הפנימיים בגוף לא גדלים באופן מתואם עם ההשמנה. סוכרת מהסוג הזה נוצרת אצל מי שסובלים מעודף משקל במשך תקופה ארוכה, ותאי הבטא מותשים ומתים בגלל ייצור גבוה של אינסולין".

ומהו הסוג שיש גם לאנשים רזים?

"כדי להבין זאת, נחשוב על התמכרות לקפה. אנחנו מכירים על גופנו את שחיקת ההשפעה של קפה עלינו. בהתחלה, כשאנחנו רק מתחילים לשתות קפה, הוא משפר פלאים את הזיכרון והערנות, אבל עם הזמן אנחנו צריכים יותר ויותר קפה כדי להגיע לאותה רמת ערנות. אותו דבר קורה עם אינסולין: יש אנשים שמפתחים עמידות לאינסולין, וגופם דורש כמויות הולכות וגדלות של אינסולין כדי להגיע לאותו אפקט הורמונלי. תאי הבטא שלהם צריכים לעבוד יותר ויותר קשה, הם לא נחים ומתים, ואין מי שייצר אינסולין".

ההבדל בין תרופה וטיפול

לכן חולי סוכרת מקבלים אינסולין כתרופה?

"תרופה היא מה שלוקחים ומבריאים. אינסולין הוא לא תרופה, הוא טיפול. בסופו של דבר כל חולי הסוכרת יגיעו לתלות באינסולין. אבל אם נצליח לחדש את תאי הבטא ולגרום להם לחדש את הפרשת האינסולין – זאת תהיה תרופה ולא טיפול".

איך מחדשים תאי בטא פגומים?

"יש כל מיני ניסיונות להגיע לכך. למשל, השתלה של תאי בטא או הנדסת רקמות – כשלוקחים תאים מהגוף וממיינים אותם, הופכים אותם לתאי גזע מחוץ לגוף, ואז מחזירים לגוף את התאים שעובדים. אנחנו, לעומת זאת, מנסים לחדש את תאי הבטא בתוך גוף החולה, בלי ניתוח ובלי השתלה. בשפה המחקרית זה נקרא 'רגנרציה'. יש קבוצה לא קטנה של חוקרים שמנסים את הכיוון הזה, והייחודיות שלנו היא הזווית המתמטית". 

איך המתמטיקה עוזרת לחדש תאים?

"באיי לנגרהנס בלבלב יש מלבד תאי בטא שמפרישים אינסולין גם תאים נוספים, שמפרישים הורמונים אחרים. זה למעשה קונצרט מורכב. המודל המתמטי שפיתחנו בשיתוף חוקרים מאוניברסיטת בוקרשט אִפשר לנו לשחק עם המנגנון הזה ולמצוא תרופה שכבר אושרה על ידי ה-FDA ומסוגלת לשלוט במינון ההורמונים שמופרשים. התרופה נוסתה בהצלחה על מודלים תרופתיים במערכות סינתטיות, על עכברים חולי סוכרת ועל איי לנגרהנס אנושיים שנתרמו על ידי תורמי איברים. מה שנותר זה כל מיני ניסויי השלמה קטנים, ונוכל לפרסם את התוצאות בקרוב".

סוכרת: מגפה עולמית במגמת עלייה

סוכרת היא כיום מגפה עולמית. על פי הערכות של ארגון הבריאות העולמי, מספר החולים צפוי להגיע בשנת 2030 לכ-439 מיליון. "מספרי החולים בסוכרת עצומים, והולכים ועולים. יש לכך שתי סיבות עיקריות. דבר אחד, יש בעולם הרבה תזונה לקויה. לא אוכלים את אבות המזון, כי בשר וירקות טריים יקרים מאוד, בזמן שפיתות, אורז ופחמימות אחרות הם מזון זול ונגיש יותר, בעיקר במקומות שבהם סובלים מרעב וחוסר. לקנות חטיפים זול יותר מלקנות קילו תפוחים. דבר שני, בעיקר בעולם המערבי, אנחנו עובדים בעבודות יושבניות, שמאמצות בעיקר את המוח, שמקבל רק סוכר פשוט כמקור אנרגיה, אוכלים מתוק ומשמינים. המשקל הממוצע של אישה היום הוא 76 קילו, כמו משקלו הממוצע של גבר בסוף שנות ה-60, ושל גברים מעל 80 קילו. אורח חיים כזה הוא כר פורה להתפתחות של סוכרת".

הטיפול על ידי רגנרציה של תאי בטא טוב לשני סוגי הסוכרת ולכל סוגי החולים?

"אנו חושבים שכן. מאחר שהבעיה של שני סוגי הסוכרת היא מחסור בתאי בטא, אם נחדש אותם נוכל לטפל בכל חולי הסוכרת. עם זאת, למעשה יישארו אתגרים שצריך יהיה להתמודד איתם בהמשך. בסוכרת 1, למשל, עדיין נצטרך לטפל ברכיב האוטואימוני. כי אם חידשתי את תאי הבטא ומערכת החיסון תשמיד אותם, ריפאתי רק לתקופה קצרה; ובסוכרת 2, כדי להתגבר על העמידות, נצטרך לחדש כמות גדולה מאוד של אינסולין, וזה יהיה מאתגר".

האם המנגנון המתמטי יוכל לעזור לעוד חולים מלבד חולי סוכרת?

"אני מאמין שכן. יש הרבה מחלות הורמונליות שאפשר יהיה ליישם עליהן את הלוגיקה הזאת, ואני לא אוכל לממש את כל היישומים. בחרתי לחקור דווקא טיפול בסוכרת, אבל בהרבה מחלות אחרות זה יהיה אפילו פשוט יותר, ואפשר יהיה להשתמש באוטומטון מצבים שיתאר את התהליכים הדרושים כדי לייצר את התאים החסרים. חשוב לי שהמודל המתמטי יהיה כלי נוסף בארגז הכלים של החוקרים".

קבוצת חלוצים על ההר

ד"ר פירן הגיע למרכז דנגור בבר-אילן לאחר שש שנות פוסט דוקטורט במכון למחקר רפואי בסן דייגו שבקליפורניה (Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute). את דרכו המחקרית הוא החל כדוקטורנט בפקולטה לכימיה בטכניון, שם התמקד בשיטות חישוביות להתפתחות תאי הגזע בעובר. מאז שחזר לארץ הוא מתגורר בכפר ורדים שבגליל עם משפחתו.

מדוע בחרת בפקולטה לרפואה בגליל?

"נתחיל מזה שאחרי שש שנים בסן דייגו היה לי חשוב מאוד לחזור לארץ. אפשר לקרוא לזה ציונות, אפשר לקרוא לזה משפחתיות, המושגים האלה מבחינתי לא ממש ניתנים להפרדה. לא ניסיתי בכלל למצוא עבודה בארצות הברית, רציתי לחזור, וההצעה שקיבלתי מבר-אילן הייתה נדיבה, המעבדה הייתה מוכנה, והמשפחות ושלי ושל אשתי צפוניות. בתחילת הדרך היה הרבה קסם בכך שהיינו חבורה של חלוצים, קבוצת מדענים על ההר. עכשיו זה כבר מתחיל להשתנות, כי יש יותר ויותר מאיתנו, אבל אנחנו עדיין מבלים יחד גם אחרי העבודה".

למה בעצם הפקולטה ממוקמת בצפון?

"להחלטה להקים את הפקולטה לרפואה של בר-אילן דווקא בגליל יש חשיבות מיוחדת. הרי מהבחינה הגיאוגרפית היה הכי קל להקים אותה בתל השומר, אבל למיקום שלה בצפון יש משמעות לאומית. איכות הרפואה בפריפריה פחות טובה מזו שבמרכז, עד כדי כך שסטטיסטית, תוחלת החיים בגליל נמוכה מזו שברכז בכארבע שנים. הקמת הפקולטה דווקא בגליל באה לשנות עובדה זו. מחלת הסוכרת במיוחד נפוצה יותר בצפון מאשר במרכז. זו גם הסיבה שהאוניברסיטה החליטה להשקיע בנושא באופן ממוקד והקימה את מיזם ספרת הסוכרת (כתרומה של קרן ראסל ברי). הספרה מרכזת מאמץ רב תחומי ומגייסת גם את המועצות המקומיות למלחמה בסוכרת".

איך אתם מתמודדים עם המלחמה בצפון?

"הנסיעה מכפר ורדים לצפת עוברת צפונית להר מירון, ואם אני לא רוצה לנסוע דרך הכביש הזה אני צריך לעשות עיקוף גדול. אנחנו למעשה גרים בדרום רצועת הביטחון החדשה. את כפר ורדים לא פינו, אבל יש חברי סגל מנהלי ואקדמי שפונו לכינרת, למקום מקסים אומנם, אבל הם כבר מטפסים על הקירות. יש הרבה מילואימניקים שגויסו והשאירו נשים שצריכות לעבוד או ללמוד. זה קורה בכל הארץ אבל חייבים להודות שבצפון זה יוצר מתח מוגבר".

לסיום, איך לדעתך ייראה הטיפול בסוכרת בעוד עשר שנים?

"התהליכים האלה לוקחים זמן רב. ה-FDA פועל באיטיות רבה, בגלל מנגנונים רגולטוריים שהם חשובים אומנם, אבל ראינו בקורונה שאפשר גם להתגייס ולקצר תהליכים. אם ה-FDA היה מתנהל בקצב הרגיל, חיסוני הרנ"א היו נכנסים לשימוש רק בעוד 10-15 שנה, אבל בגלל המגפה אישרו לבצע תהליכים במקביל בלי לחכות לתוצאות של השלב הקודם וזה קיצר את זמן ההמתנה משמעותית. לעומת זאת, סוכרת נחשבת למחלת רקע שלא מתים ממנה כל כך מהר, ולא ממהרים לקצר תהליכים. אני מקווה שבסוף הקריירה שלי הטכנולוגיה הזאת תיכנס לשימוש רפואי".

יכול להיות שעד אז חוקרים יפתחו עוד שימושים למודל המתמטי.

"זה החלום שלי. רוב החוקרים חולמים לרפא מחלה, ואני רוצה שאנשים יקשיבו למתמטיקה התיאורטית שלי, ושיבינו שיש לה ערך", ד"ר פירן צוחק.