איך מחקר בטפילים עשוי לפרוץ דרך חדשה ברפואה? ריאיון עם פרופ' שולמית מיכאלי

"בגלל המלחמה, מחלת הלישמניה, הגורמת לפצעים המכונים 'שושנת יריחו', הפכה לנפוצה מאוד בישראל כיום", אומרת פרופ' שולמית מיכאלי, חוקרת בעלת שם עולמי במיקרוביולוגיה וחקר הרנ"א העומדת בראש מרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית באוניברסיטת בר-אילן ומשמשת גם סגנית הנשיא למחקר באוניברסיטת בר-אילן.

במחלת הלישמניה, המועברת על ידי זבוב החול, נדבקים מדי שנה כ-2 מיליון בני אדם ב-99 מדינות, והמחלה העורית הידועה כ"שושנת יריחו" עלולה להתפתח לעיתים, בעיקר בזנים התוקפניים יותר, גם למחלה תוך-גופית. בישראל נפוצים במיוחד שני זנים של המחלה: האחד, לישמניה מייג'ור, נפוץ במיוחד באזורי הדרום, והשני, לישמניה טרופיקה, נפוץ בירושלים ובצפון. מטיילים בחו"ל לעיתים פוגשים זן נוסף, אלים יותר, שנקרא לישמניה ברזילינסיס ונפוץ בייחוד בדרום אמריקה.

"רצועת עזה היא איזור מוכה לישמניה, ומכיוון שהחיילים היו פעילים בלילה הם נחשפו לעקיצות זבוב החול המעביר את הטפיל, שגם הוא פעיל במיוחד בלילה. המחלה דוגרת כ-6 שבועות, ואז מתחילים להופיע הנגעים העוריים שהופכים לכיבים כואבים, בעיקר בפנים ובגפיים".

מהו הטיפול הקיים היום?

"עד לאחרונה היו מטפלים בפצעים של 'שושנת יריחו' באמצעות משחה למריחה בשם לשקוטן שיוצרה על ידי חברת טבע, אבל ייצור המשחה הופסק בשל שיקולים מסחריים בשנת 2023, וכיום נותרנו ללא טיפול פשוט וזמין במחלה. במקרים חמורים מזריקים תרופות אחרות מסביב לפצע. לעיתים הטיפול מחייב אשפוז בבית החולים, והוא יקר ובעל תופעות לוואי. המשחה לשקוטן אומנם לא היתה יעילה בכל המקרים, כי הטפילים החלו לפתח עמידות נגדה, אבל היא סיפקה טיפול מיידי פשוט".

מה קורה לחולים אם לא מטפלים בפצעים?

"הפצעים כואבים ומציקים, וכשהם מחלימים נותרת צלקת. אם הצלקת בולטת או שהיא באזור הפנים, הפתרון הוא ניתוח פלסטי. להרבה מהעולים מעיראק שהגיעו ארצה בעשורים הראשונים למדינה היו צלקות בפנים מהלישמניה, כי היא מאוד נפוצה שם, אבל היום בגלל ההתחממות הגלובלית ההתפשטות שלה מצפינה כל הזמן, והיא מתחילה להיות נפוצה גם במדינות אירופה ובמיוחד באגן הים התיכון".

ובמעבדה שלכם פיתחתם טיפול חדשני ללישמניה?

"צוות המחקר שלנו פיתח משחה חדשה, המבוססת על ננו-חלקיקים, העשויה להביא לפריצת דרך בטיפול בלישמניה, שכן היא גורמת לפיצוץ של אחד מאברוני התא של הטפיל, שנקרא ליזוזום ואחראי על פירוק רעלנים וחלבונים לא רצויים. התרופה נמצאה יעילה בקטילת שני זני הטפיל הגורמים לשושנת יריחו, לישמניה מייג׳ור ולישמניה טרופיקה, אלא שהיא עוד לא קיבלה אישור לניסויים קליניים בבני אדם".

איפה זה עומד כרגע?

"היה קושי למצוא חברה מסחרית שתממן את הניסויים בבני אדם במשחה החדשה, כי אין הרבה אינטרס מסחרי בתרופה, התוקפת במיוחד במדינות עניות באפריקה ובאסיה. מסיבה זו, המחלה נחשבת לאחת ה'מחלות המוזנחות' (Neglected tropical diseases, NTDs), וזוכה לעדיפות בתמיכה של האיחוד האירופי. לפני כשנה צוות המחקר שלי, בשיתוף מכון ויצמן ומכון פסטר בפריז, קיבלו מה-ERC, מועצת המחקר האירופית, מענק של 10 מיליון יורו לחקור את הלישמניה, ובמאי 2024 פורסם מאמר על הלישמניה שהוא פריו הראשון של הקונסורציום הזה".

שני מחקרים, מנגנון דומה

לצד המאמר על לישְמניה התפרסם בשנת 2023 מאמר נוסף של צוות המחקר בראשות פרופ' מיכאלי, העוסק במחלה טפילית אחרת, מחלת השינה, ושני המחקרים, שמבוססים על מנגנון דומה, עשויים להוות פריצת דרך בתכנון של תרופות חדשות מבוססות רנ"א למחלות זיהומיות ואף לסרטן. שני המחקרים, שפורסמו בכתבי עת מובילים, נערכו בשיתוף פעולה עם פרופ' עדה יונת ממכון ויצמן, כלת פרס נובל לכימיה לשנת 2009, וחוקרים נוספים מהארץ ומהעולם.

שני הטפילים, של מחלת השינה ושל לישמניה, פועלים באופן דומה: שניהם מועברים לאדם דרך עקיצה של חרק ומשנים את צורתם במעבר בין הגוף המאכסן של החרק או היונק לגוף האדם. הטפיל הגורם למחלת השינה מועבר על ידי זבוב הצ׳ה-צ׳ה. ברגע שהזבוב עוקץ אדם, הטפיל מתרבה בדם ויכול להגיע ולהתנחל גם בשומן הבטני של האדם. הטפיל מגיע גם למוח ואז נגרמים התסמינים האופייניים למחלת השינה. ללא טיפול, המחלה קטלנית.

יש שלושה סוגים עיקריים לטפיל מחלת השינה: שניים מהם תוקפים בני אדם, והשלישי תוקף בקר ומחולל נזקים עצומים למשק החלב והבשר באפריקה, ומותיר את הפרות שם כחושות וחולות. הטפילים שמסכנים בני אדם תוקפים בעיקר באזורים כמו אפריקה ואסיה, כולל סין, ומכיוון שהתרופות הקיימות היום מחייבות אשפוז בבית חולים, הן קטלניות בייחוד באזורים אלה, שטיפול רפואי לא תמיד נגיש בהם.

מהו המנגנון הטיפולי הדומה בשני המחקרים?

"הרעיון הוא למצוא תרופה שתוכל להשפיע ספציפית על הריבוזומים של תאי הטפיל ולחסל אותם מבלי לפגוע בתאי האדם שבו הם מתאכסנים. ההתמקדות שלנו היא במולקולות רנ"א של הטפיל הנקראות 'מולקולות רנ"א שאינן מקוֹדדות'. אלה מולקולות רנ"א שאינן עוסקות בקידוד, כלומר בהעתקת החומר הגנטי בדנ"א של הטפיל לחלבון, אלא בבניית הריבוזום, שהוא מעין 'בית חרושת לחלבונים'. הייחוד של השיטה הזאת הוא שאנחנו פוגעים בריבוזום של הטפיל באופן סלקטיבי, בלי לפגוע בריבוזומים של התאים האנושיים שלידו".

איך גורמים לטפיל להפסיק לייצר חלבונים

המחקר החל מההבחנה כי בריבוזום של טפילי הלישמניה ומחלת השינה יש בסביבות 80 שינויים על גבי ה-RNA של הריבוזום – הקרויים מודיפיקציות – שלא היה ברור מה תפקידם. "הרבה שנים מנסים להבין מהו התפקיד של המודיפיקציות. הודות לשיטה חדשה לעריכה גנטית בשם 'קריספר' (CRISPR), שזיכתה את המפתחים שלה בפרס נובל בשנת 2020, מחקנו את אחת המודיפיקציה מבין ה-80, ובדקנו מהי ההשפעה שלה על הטפיל. גילינו שלפעולת המחיקה של המודיפיקציה המסוימת הזאת הייתה השפעה גדולה על פעילות הריבוזום של תא הטפיל, שהפסיק לייצר חלבונים מסוימים. כך גילינו שהגן שאותו מחקנו משפיע על ייצור החלבונים האלה".

מה היה התפקיד של החלבונים האלה שמחקתם בפעילות הריבוזום?

"זה בדיוק מה שניסינו לבדוק. הצלחנו לראות את השינוי המבני הזה באמצעות מיקרוסקופ מיוחד, שמאפשר להסתכל על הריבוזום מקרוב, וראינו שאחרי מחיקת המודיפיקציה הספציפית הזו, הריבוזום של הטפיל משנה את המבנה שלו, מה שהופך אותו ליותר רגיש לשינויים כמו טמפרטורה".

מדוע הטפיל צריך להסתגל לשינויים?

"הטפיל הרי עובר מהזבוב, שהטמפרטורה שלו היא 27 מעלות, לאדם, בטמפרטורה של 37 מעלות, וצריך להסתגל להפרשי הטמפרטורות. מסתבר שהסתגלות הזאת קשורה למודיפיקציות שמופיעות בשתי צורות החיים, כלומר, עם המעבר אל האדם יש מודיפיקציה שיוצרת טפילים שגדלים טוב יותר בטמפרטורה גבוהה יותר, וההפך. ברגע שראיתי שביטול מודיפיקציה מסוימת משפיע על הטפיל, הבנתי שצריך לבדוק את זה, ושכנעתי את פרופ' עדה יונת ותלמיד שלי, ד"ר שנמוג'ה רג'אן, שהוא חוקר שלה במסגרת פוסט דוקטורט, להצטרף למחקר".

כלומר, הצלחתם לחבל ביכולת של הטפיל להסתגל לשינויי טמפרטורות בלי לפגוע בתאים אנושיים?

"כן. והריבוזום של הלישמניה דומה לשלנו, לכן האתגר הגדול הוא לפגוע בריבוזום של הטפיל בלי לפגוע בריבוזום שלנו. התגלית שלנו מאפשרת לכוון מולקולות רנ"א שיחסמו את היכולת של הטפיל לפתח מודיפיקציות מסוימות שחיוניות לו. מנגנון דומה נמצא גם בבסיס החיסון לקורונה, שאפשר לרנ"א סינתטי לעבור את מערכת החיסון שלנו".

יש לזה השלכות מעבר לטיפול במחלות הספציפיות האלה?

"אכן. מכיוון שהמחקר מתבסס על מניפולציות בריבוזום, הוא פותח פתח לחשיבה על טיפול במחלות נוספות, כמו סרטן, וזאת גם הסיבה שהמחקרים האלה התקבלו לכתבי עת כל כך חשובים. היום אנחנו מבינים שהפעילות של מולקולות רנ"א של הטפיל תלויה במודיפיקציות, ושאם נלמד לעכב את המודיפיקציות האלה נוכל לייצר תרופות חדשות".

למה את סבורה שאותו מנגנון יעבוד גם נגד תאי סרטן?

"המנגנון של ריבוזומים ספציפיים הוא כנראה מנגנון ביולוגי שקיים גם בתאי סרטן. הראינו שבמעבר של הטפיל מהזבוב אל היונק ולהפך מתחולל שינוי במודיפיקציות, אבל שינוי דומה נכון גם לתאי סרטן. לכן, אם נדע לשנות את המודיפיקציה של תאי הסרטן, נדע לשנות גם את התרגום היעיל של חלבונים שחשובים לשגשוגם של תאי הסרטן. הממצאים שלנו פותחים פתח לפיתוח של תרופות לעיכוב פעולת הריבוזום של תא הסרטן על ידי חסימה של מודיפיקציות ספציפיות שהן קריטיות לקיומו".

אם נפתור את בעיית ההובלה – כל התרופות בעולם יהיו מבוססות רנ"א

לכן חקר הרנ"א הוא חלק מפיתוח של רפואה מותאמת-אישית?

"כן. עדיין לא מצאנו את ה'מג'יק בוּלט' שיכוון את הרנ"א לכל איבר שנרצה להוביל אותו אליו וייכנס למקום הנכון, אבל אם היינו פותרים את הבעיה הזאת לא היו יותר בעולם תרופות אחרות – רק תרופות מבוססות רנ"א. אם נצליח להוביל את המולקולות המתאימות למקום שאליו הן צריכות להגיע ולשמור שלא יתפרקו בדרך – נוכל לייצר הרבה מאוד תרופות. הבעיה המרכזית בטיפול באמצעות רנ"א היא בעיית ההולכה אל המקום הנכון".

כלומר, הבעיה היא לפגוע רק בתאי הטפיל או הסרטן, במיקום המסוים, ולא בתאים אחרים.

"כן. לו הייתה דרך יעילה להכניס מולקולות רנ"א קטנות לתאים בצורה סלקטיבית – כל התרופות היו מבוססות רנ"א. אחת הבעיות שאנחנו מתמודדים איתן היא 'אוף-טרגט', כשתרופה אמורה להיות ספציפית אבל בפועל היא משפיעה גם במקומות אחרים. לכן, הסטנדרט הוא שדורשים מאיתנו לא רק להוכיח שהצלחנו לשנות את פעולת הטפיל, אלא גם להוכיח שנוכל להחזיר את הדברים למצבם ההתחלתי באמצעות החזרת הרנ"א לנקודת המוצא ("add back"). בשני המחקרים הצלחנו להוכיח את זה".

תרומת המסורת היהודית

פרופ' מיכאלי התחילה בלימודי מדעי החיים באוניברסיטת תל אביב, המשיכה במסלול ישיר לדוקטורט במיקרוביולוגיה, והתמקדה במחלות זיהומיות. לאחר סיום הדוקטורט נסעה לפוסט דוקטורט באוניברסיטת קליפורניה בברקלי ובבית הספר לרפואה בסן פרנסיסקו לחקור את טפיל מחלת השינה, ושם היא נחשפה לשיטות הייחודיות המבוססות רנ"א. עם שובה לארץ הצטרפה לסגל מכון ויצמן ובתחילת שנות האלפיים עברה לאוניברסיטת בר-אילן. על תרומתה בהבנת הרנ"א הלא-מקודד היא קיבלה את פרס אפרים קציר ב-2023, ובמשך עשר שנים הייתה חוקרת מטעם HMMI, אחד המוסדות היוקרתיים בארה"ב. "הלכתי למצוא אתונות ומצאתי מלוכה; גיליתי את העולם הקסום של הטפילים ותפקידי הרנ"א בתא".

כמי שלמדה גם בארץ וגם בחו"ל - מה מייחד את האקדמיה הישראלית?

"האקדמיה הישראלית מאופיינת ביצירה יש מאין, בגישה מלאת דמיון ויוזמה. יש פתיחות ללכת אל הבלתי-נודע, ללא פחד. בר-אילן מתבלטת באקדמיה הישראלית כאוניברסיטה צומחת עם חלומות גדולים, אסטרטגיה ברורה ואוכלוסיית סטודנטים שגדלה בקצב המהיר ביותר בין האוניברסיטאות. גם התרומה שקיבלנו לאחרונה, בגובה מיליארד שקל, תאפשר לנו להמשיך בתהליך הזה ביתר שאת, ולקלוט אנשי סגל חזקים".

איך את מסבירה את הייחודיות של אוניברסיטת בר-אילן?

"יכול להיות שאפשר לתלות את האווירה המיוחדת בה בתבונה של המסורת היהודית, שמקדמת עקרונות חברתיים חשובים כמו לא לפגוע בזולת, לא לדבר לשון הרע וכדומה. נוצר אצלנו מרקם אנושי תומך ויחסים מאוד חמים בין אנשי הסגל, בתוך הפקולטות וביניהן, שהוא יוצא דופן באקדמיה ומאפשר מחקר אינטר-דיסציפלינרי נרחב. למשל עכשיו בבניין הננו באוניברסיטה יושבים יחד פיזיקאים, כימאים וביולוגים, וכשהם או תלמידיהם יורדים לאכול ארוחת צוהריים נרקמים ביניהם גם שיתופי פעולה. שיתופי הפעולה האלה אופייניים מאוד לכל המחקרים במרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית, וזו אחת הסיבות לכך שהוא מצליח לחולל אימפקט כה נרחב בתחום זה".