מאדריכלות ועד הנדסת חומרים ביולוגיים - ריאיון עם פרופ' שרון רוטשטיין

מהי בעצם חדשנות? לפי סעיף 5 לחוק הפטנטים, אחד המאפיינים של המצאה חדשה הוא "התקדמות שאינה נראית כעניין המובן מאליו לבעל מקצוע ממוצע". איך קובעים זאת? יש כמה דרכים שנקבעו בפסיקה, ואחת מהן מעניינת במיוחד: כאשר הממציא משתמש בחומר או בשיטה שנתפסים בעיני בעל מקצוע ממוצע כמזיקים או כמשרתים מטרה הפוכה מזו שרוצים להשיג. הדברים נכונים גם לגבי חדשנות בתחום של רפואה מותאמת אישית, ופרופ' שרון רוטשטיין ממרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית, היא דוגמה לכך.

פרופ' רוטשטיין שאפה להיות אדריכלית. לאחר שלא התקבלה למסלול ללימודי ארכיטקטורה בטכניון, היא בחרה בהנדסה כימית במקום זאת, ואנחנו הרווחנו מדענית אמיצה מהשורה הראשונה, שכיום עוסקת בהנדסת חומרים ביולוגיים ברפואה מותאמת אישית. את לימודי הדוקטורט היא השלימה במכון ויצמן למדע ועל הישגיה זכתה בפרס אוטו שוורץ לתלמידי מחקר. לאחר מכן השלימה את פוסט הדוקטורט באוניברסיטה של פיטסבורג בארה"ב. היום, במעבדתה שנמצאת במחלקה לכימיה באוניברסיטת בר-אילן, היא וצוותה משתמשים במגוון שיטות כדי לחקור את הנחושת בתאים. על בסיס הידע שנאסף אפשר לפתח חומרים מבוססי נחושת שיאבחנו סרטן ואף יילחמו בחיידקים. וזה, משהו שבעל מקצוע ממוצע לא היה נוטה לעשות.

 

לא כל הנוצץ זהב, יש גם נחושת

התכונות האנטי-מיקרוביאליות של הנחושת היו ידועות כבר בעת העתיקה, אז היו משתמשים בה כחומר חיטוי לפצעים ולטיהור מים. מאוחר יותר גילה המחקר כי הנחושת היא חלק בלתי נפרד מהתהליכים המתרחשים בגופו של כל יצור חי. היא מרכיב חיוני בחלבונים רבים, ובלעדיה התא לא יתפקד. עם זאת, בדיוק אותן תכונות שגורמות לה להיות חיונית כל כך עבור התאים שלנו עלולות גם להזיק לנו. אם הנחושת תשוטט באופן חופשי בדם – היא תגרום להרעלה.

פרופ' רוטשטיין, אפשר לומר על נחושת ש"אי אפשר איתה ואי אפשר בלעדיה"?

"הנחושת אכן חיונית לנו, וגם יכולה להיות מסוכנת. לכן, בגוף של יצורים חיים התפתחו מנגנונים שונים ומתוחכמים כדי לפקח על מה שעושה הנחושת בגוף שלנו. אפשר לומר שפיתחנו מפעל שלם שתפקידו לווסת, להכווין ולשלוט במעבר של נחושת. אחד התחומים שאנחנו מתמקדים בהם במעבדה במרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית הוא חקר נחושת בתאים של חיידקים – בפרט כאלה שתוקפים בני אדם".

למה חשוב להבין את תפקוד הנחושת אצל חיידקים?

"כיוון שנחושת היא רעילה, גם חיידקים לא רוצים אותה וגם להם יש את כל מנגנוני הבקרה והפיקוח שיש לבני אדם, ואף יותר מכך. יש להם מנגנונים נוספים ורגישים במיוחד, שמסוגלים לחוש בחדירת ריכוז נמוך מאוד של נחושת לתא שלהם, ברמת יון נחושת בודד. כשהם מזהים חדירה של נחושת, הם מתחילים לייצר חלבון שתפקידו לתפוס את הנחושת הסוררת ולהוציא אותה מהתא שלהם".

ואיך זה עוזר לנו, בני האדם?

"על בסיס הידע הזה, אני מפתחת יחד עם פרופ' אריה גרוזמן, שותפי למחקרים, משהו מעניין: אנחנו נותנים לחיידקים כמות קטנה של נחושת שמעוררת את המנגנון של החיידק לסילוק נחושת ואז מצמידים לה חלבון אחר שיצרנו במעבדה, שמחבל בפעולת הסילוק, וכך הנחושת הורגת את החיידק. המחקר הזה נותן מענה לבעיית העמידות שחיידקים מפתחים לאנטיביוטיקה מהסוג המוכר, עמידות שמעמידה בסכנה את היכולת שלנו להילחם בזיהומים".

אבל כדי לפגוע בחיידק האדם צריך להכניס לגופו נחושת רעילה, לא?

"אנחנו מייצרים אנטיביוטיקה שמותאמת להבדלים בין מנגנונים בתא אנושי לתא פתוגני, כמו של חיידק. המטרה שלנו היא לייצר תרופה לבליעה עם ריכוז נמוך של נחושת שלא תפגע בתאים שלנו, אלא רק בחיידק. מכיוון שהנחושת מוצמדת לחומר נוסף שפועל רק על חלבון שיש לחיידק ולא לנו – הסכנה שהיא תגרום לרעילות בגוף האדם נמוכה. בינתיים כבר עשינו כמה ניסויים מוצלחים על תרביות תאים".

רדיוטרייסר: התחרות על החומר שיאבחן סרטן

יישום נוסף לנחושת ברפואה מגיע מכיוון מפתיע – חקר ואבחון מחלת הסרטן. כיום, עולם הרפואה מציע לנו כלים אבחוניים מתקדמים, אך אי אפשר לסמוך באופן מוחלט על תוצאות הבדיקות. תוצאה כוזבת בבדיקה רפואית יכולה לסכן מטופלים שלא מקבלים את הטיפול הרפואי המתאים להם, והבעיה היא שמדובר בטעויות די שכיחות. בחלק מן הבדיקות הרפואיות אחוז התוצאות הכוזבות עולה על עשרה אחוזים.

נחושת יכולה לסייע בצמצום תוצאות כוזבות באבחון סרטן?

"נכון. גוף האדם יודע לאותת על בעיה – למשל, על ידי עליית חום גוף או נפיחות. האיתותים האלה, המכונים "ביומרקרים", הם אינדיקטורים המשמשים מדדים למצב רפואי. הם יכולים להיות מדדים טבעיים, כמו חום גבוה או המוגלובין נמוך, אבל אפשר לייצר גם ביומרקרים מלאכותיים, להזריק אותם לנבדק, לעקוב אחרי מה שקורה לו וכך לקבל מידע חדש על תהליכים פנימיים, כמו למשל אלה המעידים על קיומו של סרטן".

איזה סוג של ביומרקר אתם מפתחים?

"הביומרקר שאנחנו עובדים עליו נקרא רדיוטרייסר, מלשון רדיואקטיבי. החומר פולט קרינה רדיואקטיבית המאפשרת לעקוב אחר תנועתו בגוף בבדיקתPET , שמודדת במכשיר דימות מיוחד את הקרינה הנפלטת מתאים שונים לאחר הזרקתו לגוף. כיוון שהחומר עובר תהליך כימי שונה כשהוא ברקמה בריאה בהשוואה לרקמה חולה, אפשר לראות את ההבדל".

כמו במחלת הסרטן?

"נכון. בסרטן, התאים מתרבים ומשתכפלים במהירות גבוהה יותר בהשוואה לתאים רגילים ולכן לפעילות שלהם יש מאפיינים בלתי שגרתיים כמו צריכה גבוהה במיוחד של גלוקוז – סוכר. על בסיס הבדל זה קיים כבר רדיוטרייסר בשם 18F-FDG  שמבוסס על מולקולה רדיואקטיבית של סוכר כדי לאבחן סרטן. כיום זה הרדיוטרייסר הנפוץ ביותר לגילוי מוקדם של סרטן ומעקב בזמן הטיפול. במעל 90% מהבדיקות משתמשים בו והחומר מסופק כמעט בכל שעה לבית החולים כי זמן החיים שלו קצר מאוד – כשעה וחצי מרגע הייצור. הבעיה היא שלא רק תאים סרטניים צורכים המון סוכר אלא גם תאים דלקתיים, ולבדיקה אחוז גבוה של תוצאות כוזבות. לכן, יש הרבה קבוצות מחקר שעובדות על אלטרנטיבה, כמו הקבוצה שלנו, שכוללת את פרופ' רינת אברמוביץ' מבית החולים הדסה ושותפים לה גם פרופ' אלסנדרה מגיסטרטו ממכון המחקר Sissa באיטליה, פרופ' איתן אוקון מבר-אילן ושתי סטודנטיות נוספות של פרופ' רוטשטיין: שלי מירון וד"ר יוליה שיינברגר".

מה פיתחתם כאלטרנטיבה?

"לגידולים סרטניים יש מאפיינים נוספים, כמו למשל חוסר חמצן בתאים שלהם. אנחנו פיתחנו רדיוטרייסר מבוסס נחושת רדיואקטיבית. לנחושת יש מטען חשמלי, וכאשר היא נמצאת באזור מחוסר חמצן היא עוברת תהליך כימי שמשנה את המטען החשמלי שלה וגורם לה לשהות בתאים במשך זמן ממושך. אם אני מזריקה את החומר לעכברים ואני עושה להם את הבדיקה, אחרי זמן מה אני אראה את הסיגנל רק איפה שאין חמצן בתאים – במילים אחרות: רק איפה שיש גידול סרטני, ולא בתאים רגילים".

מהם היתרונות של הרדיוטרייסר הזה בהשוואה לכזה שמבוסס איתור סוכר?

"התמונה אחרי בדיקת PET עם סוכר רדיואקטיבי לא מספיק ברורה כי הסיגנל חלש יחסית. כרגע המצב הוא שדרושים מומחים שיסתכלו על התוצאות וינתחו אותן בגלל הקושי להבחין בין גידול, דלקת או רקמה בריאה. היתרון המרכזי של רדיוטרייסר מבוסס נחושת הוא שמתקבל סיגנל מאוד ברור. נוסף על כך אפשר לראות בבדיקת הדימות בחומר שפיתחנו אזורים שבהם הרקמה מתה וזה מידע פונקציונאלי נוסף על הגידול עצמו שלא מקבלים בבדיקה כיום והוא משמעותי לרופאים".

הפיתוח הזה נשאר כרגע במעבדה או שממש יֵצא לשוק?

"שיתוף הפעולה הענק הזה של הקבוצה שלנו כבר קרם עור וגידים והוביל לפיתוחו של מוצר ממשי: חומר מבוסס נחושת רדיואקטיבית לאבחון סרטן שכבר יש עליו פטנט. השלב הבא יהיה לעבור בחינת בטיחות כדי להתחיל בניסויים קליניים".

אילו אלמנטים של רפואה מותאמת אישית יש במה שאתם עושים?

"רופאים לא תמיד יכולים לחזות את יעילותו המדויקת של טיפול מסוים נגד סרטן, כיוון שהוא יכול להשתנות בין אנשים ומצבים וסוגי סרטן, אולם אם נמצא דרך לא רק לאבחן בצורה יעילה את הגידול אלא גם למדוד את השפעת הטיפול על הגידול באופן מדויק ובזמן מהיר – נוכל להתאים תרופות ספציפיות, ומכאן החשיבות של רדיוטרייסר לרפואה מותאמת אישית. טיפול לא יעיל מבזבז זמן יקר או גרוע מכך – עשוי לגרום לנזק. למשל, טיפולים כימותרפיים אינם טיפולים מועילים לגידולים סרטניים שמאופיינים בחוסר בחמצן. אם רופאים מקבלים את המידע הזה מבדיקות, כמו מבדיקת PET עם החומר שפיתחנו, הם יכולים להתאים לחולה את הטיפול שמתאים לו ".

באילו מקרים אפשר להשתמש בחומר שפיתחתם?

"אנחנו יכולים לאבחן באמצעותו סוגי סרטן כמו סרטן שד, ערמונית, כבד, וריאות. אנחנו עובדים גם על פיתוח מיוחד לאבחון סרטן המוח GBM בשיתוף פעולה עם פרופ' שי רהימיפור מהמחלקה שלנו. הסוכר, אגב, לא מתאים כלל לזיהוי סרטן הערמונית".

מה טוב לנדוד אך טוב יותר לחזור

את פוסט הדוקטורט פרופ' רוטשטיין עשתה בפיטסבורג. "זו התבררה כהחלטה מצוינת מבחינה אקדמית. עד היום אני בקשר עם המנחה שלי משם, סוניל סקסינה, וחלק מהמחקרים, כמו המחקרים על האנטיביוטיקה, אנחנו עושים יחד. פיטסבורג היא הבית השני שלי ופעם בשנה אני טסה לביקור עבודה שם".

למה חזרתם לישראל ומה הביא אותך לבר-אילן?

"נתנו לעצמנו שלוש שנים שאני אעשה את הפוסט דוקטורט והיה לנו ברור שבסופן נחזור לארץ. חזרנו כדי להיות קרובים למשפחה וגם מטעמי ציונות. בחרתי בבר-אילן כי כאן היו קשובים לצרכים של סל הקליטה המחקרי שלי, שכלל מכשירים שעלותם גבוהה. פרופ' אמנון אלבק, שהיה ראש המחלקה לכימיה אז וכיום הרקטור של האוניברסיטה, הפך את התהליך לפשוט וקל. זו הייתה ההחלטה הכי חכמה שעשיתי בקריירה".

מה מיוחד באקדמיה בישראל?

"אנחנו עושים מחקר מעולה עם הרבה פחות תקציבים, והחוקרים שלנו חושבים מחוץ לקופסה כדי לפצות. החינוך שקיבלנו הוביל אותנו לא לחשוש מלטפס על עצים גבוהים ולקחת את הסיכון של נפילות כי תמיד אפשר להתרומם אחר כך. האומץ והתעוזה שלנו מובילים אותנו לפריצות דרך. אנחנו גם מאוד חברתיים, פתוחים ומשתפים. כשמשתפים אדם במשהו, אפילו סתם על קפה, מגיעים רעיונות ונוצרים שיתופי פעולה. זה המפתח להצלחה בכלל ובפרט בתחום של רפואה מותאמת אישית".