מהי עריכת רנ"א? שיחה עם פרופ' ארז לבנון על הפוטנציאל הטמון בעריכה גנטית לרפואה מותאמת אישית

ה-FDA, מנהל המזון והתרופות האמריקאי, מאשר מדי שנה כ-40 תרופות חדשות. לכן, הכרזה על אישור תרופה חדשה אינה מגיעה בדרך כלל לכותרות הראשיות. אבל, התרופה שאושרה ב-8 בדצמבר 2023 לטיפול באנמיה חרמשית זכתה לכותרות בכל העולם. הסיבה: זו התרופה הראשונה שעורכת את הדנ"א של אדם ומשנה אותו. אלו בשורות מרגשות מאוד עבור הסובלים מאנמיה חרמשית, שכן התרופה מתקנת את הפגם הגנטי בדנ"א שיוצר את המחלה וכך פותרת את הבעיה מהשורש.

מהי עריכה גנטית של הדנ"א ומהי הבשורה הגדולה שיכול להביא דווקא עריכת רנ"א? שוחחנו עם פרופ' ארז לבנון ממרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית באוניברסיטת בר-אילן, כדי להבין יותר את מה שמתרחש מאחורי הקלעים של עולם הרפואה המותאמת אישית.

העורך הראשי: אדון אדאר

פרופ' לבנון נחשף לפוטנציאל של עריכת רנ"א עוד לפני למעלה מעשור כשהיה סטודנט צעיר בהרצאות של פרופ' שולמית מיכאלי, העומדת בראש מרכז דנגור לרפואה מותאמת אישית ומכהנת כסגנית הרקטור למחקר באוניברסיטת בר-אילן. כיום, הוא עומד בראש מעבדה לביולוגיה חישובית בפקולטה למדעי החיים באוניברסיטה וממפה אתרים פוטנציאליים לעריכה גנטית.

ארז, נתחיל ממש מההתחלה: מהי עריכת דנ"א?

"הדנ"א מכיל את כל המידע התורשתי של האדם, והוא מורכב משרשרת ארוכה של חומרים אורגניים בשם "נוקלאוטידים", או בפשטות: בסיסים. בסך הכול יש ארבעה בסיסים עיקריים בדנ"א: A,T,G,C. הרצף שלהם, שלושה מיליארד בסיסים אורכו, שכולל למעלה מעשרים אלף גנים, הוא שאחראי לתכונות שלנו ולכל הפעולות החיוניות המתרחשות בגוף. עריכת דנ"א היא מניפולציה שאנחנו מבצעים בדרכים שונות, כדי להחליף אותיות מסוימות ברצף, ועל ידי כך ליצור שינוי בדנ"א. בניגוד לעריכת דנ"א, שמתבצעת על ידי פעולה שמגיעה מחוץ לגוף, עריכת רנ"א היא דבר שהגוף עצמו יודע לעשות".

כלומר, הגוף יודע לתקן בעצמו רנ"א ולא דנ"א?

"כן, אסביר. הרנ"א הוא העתק של המידע בדנ"א שתפקידו 'לבצע' את ההוראות הגלומות בדנ"א וגם לבצע בקרה על הפעילות המתרחשת בתא. הרנ"א, כמו הדנ"א, מורכב מקוד של ארבע אותיות: A,C,G ו-U, ומתברר שהגוף עצמו יודע לבצע עריכות ברנ"א, באמצעות החלפה של אותיות בו".

והמדענים בעצם מנסים ליצור עריכת רנ"א יזומה?

"בדיוק. יש אנזים שמכונה אדנוזין דהאמינז, או בקיצור "אדאר", שיכול לתפקד כ'עורך' של רנ"א. התהליך הזה מורכב, אבל אם נפשט אותו אפשר להגיד שמה שאדאר יודע לעשות זה לקחת אות אחת ברצף של הרנ"א ולהפוך אותה לאות אחרת. ברמה הפרקטית הוא יכול להפוך את האות A לאות G.".

מתי אותו אנזים שנקרא אדאר "מחליט" לבצע עריכה גנטית בגוף שלנו?

"רוב העריכות של האנזים אדאר מתרחשות ברנ"א מסוג מסוים המכונה רנ"א שלא מקודד לחלבון. צריכים להבין שהרנ"א הוא מולקולה מאוד מעניינת. במרבית המקרים, כשמדברים על רנ"א, מתייחסים לחלק מסוים ממנו – זה שתפקידו ליצור חלבונים בגוף בהתאם ל'הוראות' של הדנ"א. אבל הסוג הזה של רנ"א, שמכונה 'רנ"א שליח שמקודד לחלבון', הוא רק סוג אחד, ולמעשה רק חלק קטן מהרנ"א. האנזים אדאר לא מבצע, בדרך כלל, עריכה גנטית בסוג הזה של הרנ"א, אלא בסוג אחר – רנ"א שלא מקודד לחלבון. בדנ"א וברנ"א שהוא העתק שלו יש אזורים שדומים מאוד לווירוסים. כאן בדיוק נכנס אדאר לתמונה. הוא מזהה את האזורים האלה ברנ"א ומשנה חלק מחומצות הגרעין".

למה בעצם הוא עושה את זה?

"הדבר הכי נורא שיכול לקרות לתא הוא התקפה ויראלית עליו. לכן, יש לנו תאים של מערכת החיסון שהם כמו שוטרים שעושים פטרולים בתוך כלי הדם ותפקידם לזהות כל הזמן אם יש תאים שהם תחת התקפה ויראלית, כי אם כן, הם חייבים להגיב מייד ולהשמיד אותם. אם השוטרים האלה טועים, המשמעות היא שהגוף מתקיף את עצמו וזו כמובן בעיה. העניין הוא שהגנום שלנו מורכב מהמון אזורים שנראים כמו וירוסים, ואלה עלולים לגרום להפעלה של מערכת החיסון לחינם, כנגד תאים בריאים. אז החלבון שלנו, האדאר, שזה העורך הגיבור שלנו, מה שהוא יודע לעשות זה לשנות באותם אזורים חלק מה-A לG-, ולכן הגוף לא מאותת שהוא תחת התקפה ויראלית".

אז אם יש בעיה באדאר והוא לא תקין, הגוף עלול להתקיף את עצמו?

"במעבדה הראינו שבחלק מהמחלות האוטואימוניות, שהן מחלות שבהן תאי מערכת החיסון תוקפים את הגוף ללא סיבה ידועה, יש יותר מהמבנים דמויי הווירוסים ברנ"א בגלל שאדאר לא פועל לתקן אותם. בסרטן קורה המצב ההפוך. האדאר פועל יותר מדי, ואז התאים של מערכת החיסון מושתקים ולכן תאים שכן צריכים להיות מושמדים לא מקבלים פקודת השמדה והם מתרבים ומתפשטים".

ראש בראש: קריספר Vs. אדאר

ארז עוסק בביולוגיה חישובית. במעבדה שלו באוניברסיטת בר-אילן, חברי המעבדה שלו ממפים במחשב את הרצפים הערוכים של הרנ"א ומזהים את האתרים שבהם מתרחשת עריכה גנטית ע"י אדאר. על בסיס המידע הזה, הם מפתחים כלי שבעזרתו אפשר להעריך את הפוטנציאל של אזורים שונים ברנ"א לעבור עריכה בכדי לתקן מוטציות שגורמות למחלות. "טיפולים מותאמים אישית מתקדמים כיום במהירות, ולכן יש ביקוש גבוה לכלים כאלה. האפשרות לעשות שינוי גנטי כדי לרפא מחלות ולהתאים את הטיפול לחולה ולגנטיקה שלו מעוררת עניין גבוה. השאלה היא עבור אילו מחלות זה אפשרי. הביולוגיה החישובית עוזרת לנו לענות על זה".

כיום, יש כבר שיטה שעובדת לעריכת דנ"א – קריספר. מהי התועלת במיפוי אתרים לעריכת רנ"א?

"ראשית, הדברים לא סותרים ויש מקום לכולם. מחלות לצערנו לא חסרות בעולם ואפשר לבצע עריכה גנטית בדנ"א וגם ברנ"א. השאלה היא איזו שיטה בוחרים. יש כיום לא מעט שיטות שונות לעריכה גנטית בפיתוח. אם שמעתם על קריספר, אז מישהו יכול להיוולד עם מוטציה, כלומר שינוי ברצף האותיות בדנ"א, שבמקרה הזה גורם למחלה. מערכת קריספר-קאס9 פועלת כמו מספריים שיכולים לחתוך מקטעי דנ"א. מערכת הקריספר בנויה מרנ"א שליח שמזהה את מקטע הדנ"א שצריך לחתוך ואז אנזים קאס9 חותך אותו. אבל לקריספר יש מספר חסרונות. הראשון הוא שהמערכת הזאת מגיעה מחיידקים. מדענים הצליחו לעשות שינוי שמאפשר להחדיר אותה לגוף האדם, אבל עדיין מדובר בחלבון זר ולכן מערכת החיסון פעמים רבות מגיבה בדחיית הקריספר".

וכיצד אפשר לעשות את התיקון ברנ"א בצורה פשוטה יותר?

"מה שאנחנו אומרים – וכשאני אומר אנחנו אני מתכוון גם למעבדות השותפות איתנו למחקרים: של פרופ' שי בן ארויה מבר-אילן ופרופ' אלי אייזנברג מאוניברסיטת תל אביב – זה שהאנזים הזה שאנחנו עובדים עליו, אדאר, שיודע לעשות את העריכה, כבר קיים בתאים שלנו. לכן, יש גם יותר סיכוי שכאשר מחדירים לגוף תרופה מבוססת אדאר, הגוף לא ידחה את הטיפול".

אילו עוד יתרונות יש לעריכת רנ"א על פני עריכת דנ"א?

"אחת הבעיות הנוספות של קריספר היא שיש לו המון פעילות מחוץ לתחום המטרה, מה שנקרא 'עריכות אוף טרגט'. אם יש אזורים בגנום שהם בעלי דמיון משמעותי לרצף המיועד לעריכה, עשויה להתרחש בהם עריכה לא מכוונת ואז יישארו מוטציות בדנ"א, מה שמגדיל מאוד את הסיכוי לסרטן".

ברנ"א אין עריכות אוף-טרגט?

"יש אבל רנ"א היא מולקולה זמנית שהגוף מייצר כהעתק של דנ"א כדי לבצע פעולה מסוימת, וזהו. לפיכך, עריכת רנ"א מובילה בדרך כלל לשינויים זמניים עד שמולקולת הרנ"א מתכלה כשהיא מסיימת את תפקידה. אם יש תופעות לוואי לטיפול בעריכת רנ"א אפשר להפסיק אותו מבלי שעשינו נזק קבוע".

אם לא עשינו שינוי גנטי לתמיד, למה עריכת רנ"א עדיפה על תרופות רגילות?

"הנקודה היא שהטיפולים האלה יותר חזקים מתרופות. תרופה מטפלת בסימפטום של מחלה. אם יש דלקת בגוף, אפשר לקחת תרופה שגורמת לכך שתהיה פחות דלקת. אבל כשעושים טיפולים מהסוג הזה, מתקנים את המחלה. כמו עריכת דנ"א, ברגע שאין את המוטציה ברנ"א אין את המחלה. זה מאוד חזק".

החזון: לייצר מוטציות מועילות ולהנדס אסטרונאוטים

אז כרגע הכול בשלב תיאורטי? האם אפשר לפתח תרופות בעזרת כלים חישוביים?

"יש לנו פרויקט שאנחנו עובדים עליו על מחלה גנטית בעיניים עם פרופ' איל בנין ופרופ' דרור שרון, חוקרי מחלות עיניים מהדסה עין כרם בירושלים. אנחנו עובדים על פיתוח תרופה מבוססת עריכת רנ"א למחלה הנדירה הזו עבור מספר חולים. כבר עשינו ניסויים ראשוניים על תרביות תאים וכעת אנחנו צריכים לבדוק את התרופה על עכברים. בסוף, הכוונה היא לטפל בכמה מטופלים של פרופ' בנין ופרופ' שרון. אנחנו הבאנו את החלק התיאורטי, אך הם עושים את מרבית העבודה. הרופאים מהדסה והצוות שלהם במעבדות מפתחים את התרופה שבסופו של דבר תוזרק לחולה. יש לנו גם שיתופי פעולה עם שיבא בעניין מחלות נדירות אחרות".

כמה מחלות אפשר לרפא באמצעות עריכה של אדאר מ-A ל-G ?

"לא כל העריכות הגנטיות שימושיות באותה מידה. אדאר, למשל, יכול לעשות שני דברים: לתקן מוטציות שבהן צריך להחליף את A ב-G וגם להציל סטופ קודון – רצף שמורה לגוף לעצור לחלוטין את תהליך יצירת החלבונים, כך שהגוף בכל זאת ייצר משהו במקום כלום. לכן הוא כל כך שימושי. גם החלפת C ל-T, אגב, מאוד שימושית".

הגישה הזו של עדיף לתקן משהו מכלום יכולה להשפיע עמוקות על עולם הרפואה, במיוחד על רפואה מותאמת אישית למחלות שאין לנו כיום פתרון עבורן.

"אפשר לעשות דברים אפילו יותר מגניבים עם עריכת רנ"א. לא חייבים ללכת לכיוון של תיקון מוטציות. אפשר גם ליצור מוטציות. אם אנחנו יודעים על שינוי שכדאי שיהיה בגנום אז בואו ניצור את השינוי הזה. לדוגמה, יש משפחה קנדית שגילו שיש להם מוטציה שגורמת לכך שיש להם רמות כולסטרול נמוכות באופן בלתי רגיל. אפשר לגלות מוטציות מועילות כאלה וליצור אותן".

זה לא מסוכן לשחק בעריכה גנטית בגוף האדם?

"זאת בדיוק הנקודה. עריכת דנ"א היא יחסית מסוכנת, ואם בסוף יסתבר מאיזושהי סיבה שלא כדאי לייצר את המוטציה הזו בכל אדם אי אפשר יהיה בהכרח לתקן את הנזק למטופלים. עם רנ"א הכול ורסיטילי. אפשר להתחיל טיפול, לעצור, להגדיל מינון, להקטין את המינון. זה היתרון של עריכת רנ"א".

זה בכלל מוסרי?

"אני מאמין שבכל מקרה נגיע ליום שבו עריכה גנטית תהיה פרוצדורה מקובלת ואפילו ליום שבו נבצע עריכה גנטית בעוברים, מה שכיום אסור לפי חוקי האתיקה הרפואית. בכל אופן, עם עריכת דנ"א יש בעיות אתיות גדולות יותר כי היא קבועה. לכן אני חושב שאפילו כאשר תרופות מבוססות עריכת דנ"א עובדות, כדאי לנסות אותן קודם בעריכת רנ"א כדי לראות שאין בעיות ואז אפשר להחליט אם לעבור לשלב עריכת דנ"א".

מה עוד צופן העתיד?

"כיוון נוסף שאנחנו חושבים עליו שהוא די גרנדיוזי זה להשפיע על בני אדם לחיות בחלל. בני אדם לא נועדו להיות בחלל זמן ממושך. הגוף שלנו מותאם לחיים על כדור הארץ וממחקרים על אסטרונאוטים שחזרו מהחלל אנחנו יודעים שהעצמות נחלשות, קצב הלב יורד בחלל וכדומה. אפשר לחשוב על כיוון של הנדסה גנטית אפקטיבית ומוסרית לאסטרונאוטים של נאס"א באמצעות עריכת רנ"א כדי לשלוח אותם למשימות בחלל ואחרי זה להחזיר את תפקודי הגוף שלהם למצב הרגיל בכדור הארץ".