כיצד ישנו חיידקי מעיים את עולם התרופות? | ריאיון עם ד''ר ניסן יששכר

ד''ר ניסן יששכר מהמכון לננו טכנולוגיה וחומרים מתקדמים באוניברסיטת בר-אילן הגיע אל תחום המחקר לגמרי במקרה. כששאלו אותו כילד או כנער "מה תרצה להיות כשתהיה גדול?" תשובתו לא כללה את המילים "מדען" או "חוקר". בשירותו הצבאי עסק דווקא בתחום המחשוב ולאחר שחרורו אף החל לעבוד בענף ההיי-טק.

כיצד הגיע ד''ר יששכר לעמוד בראש מעבדה מובילה בתחומה בפקולטה למדעי החיים באוניברסיטת בר-אילן? מדובר בסיפור אהבה. כאשר בת זוגתו של ד"ר יששכר – לימים אשתו ואם ילדיו – החליטה שהיא מתחילה ללמוד תואר ראשון בביולוגיה באוניברסיטת בר-אילן, החליט ד"ר יששכר שהוא מוכרח להצטרף אליה לספסל הלימודים. לכך התווסף גם סיפור אהבה מקצועי, שהשאיר את ד"ר יששכר באוניברסיטה כדי להשלים את התואר השני והשלישי שלו בביולוגיה מולקולרית.

למרות הלו''ז הצפוף שלו, בין כתיבת מאמר לדגימות של תוצאות במעבדה והדרכת סטודנטים, סיפר לנו ד"ר יששכר על החידושים המרשימים בתחום של חקר חיידקי מעיים, על איך עכברים רזים ושמנים עשויים לשנות את הטיפול במחלות אוטואימוניות, ומהו ההבדל בין אוניברסיטת הרווארד, שבה עשה את הפוסט-דוקטורט, לאוניברסיטת בר-אילן.

איך מתקבלת החלטה בנחיל דבורים?

כבר 400 שנה יודעת הקהילה המדעית שבני אדם נושאים בתוכם ועל גביהם מיליארדים של מיקרואורגניזמים. עובדה זו לא פוסחת גם על מערכת העיכול, שמורכבת ממיליארדי חיידקי מעיים ויצורים חד תאיים, המכונים "המיקרוביום של המעי". למרות שהידע קיים כבר מאות שנים, רק בשני העשורים האחרונים הפך חקר המיקרוביום לכזה העומד מאחורי פריצות מדעיות יישומיות רבות.

ד"ר יששכר, מה קרה בשני העשורים האחרונים שלא קרה ב-400 השנה האחרונות?

"הידע אכן היה קיים מאות שנים – אבל הכלים כדי לחקור את הידע הזה לא היו קיימים. כדי לחקור חיידקים אנו נדרשים לגדל אותם במעבדה ולבצע בהם מניפולציות. את רוב החיידקים במערכת העיכול לא הייתה אפשרות לגדל במעבדה – ולכן לא היה אפשר לחקור אותם. אבל הכול השתנה לפני כ-15 שנים כאשר טכנולוגיות חדשות פותחו ואפשרו לבצע מגוון רחב של פעולות".

אילו פעולות, למשל?

"הטכנולוגיות שפותחו בשנים האחרונות מאפשרות לרצף DNA, כלומר "לקרוא" את החומר הגנטי שלנו ולהבין ממה אנחנו מורכבים. התהליך הזה היה במשך תקופה ארוכה יקר ומסורבל, אבל כל זה השתנה, והיום התהליך הזה הוא הרבה יותר זול ומהיר. ההתקדמות הטכנולוגית המהירה בתחום זה מאפשרת לקחת דגימה של חיידקי מעיים, ובמקום לגדל אותם במעבדה ולבצע בהם מניפולציות – לרצף את ה-DNA של החיידקים ובתוך זמן קצר לקבל כמות עצומה של מידע".

ומה המידע מריצוף ה-DNA נותן לך כחוקר?

"את המידע שאני מקבל אני משווה למאגרי מידע קיימים, ואז אני יכול ללמוד הרבה דברים על החיידקים של אותו אדם. אילו חיידקים קיימים אצלו ואילו חסרים, או כיצד המזון שהוא צורך משפיע על מערכת העיכול שלו. למשל, אם אתה עובר לתזונה טבעונית תהיה לזה השפעה מיידית על מערכת העיכול שלך. ולא רק טבעונית; לצורך העניין, לאדם מהמערב יש חיידקים אחרים מאשר לאדם מהמזרח. תחום המחקר במעבדה שלנו מתמקד בקשר בין מערכת החיסון לבין מיקרוביום המעי, במטרה להבין כיצד קשר זה משפיע על תהליכי קבלת ההחלטות של המערכת החיסונית".

למערכת החיסון שלנו יש תהליכי קבלת החלטות?

"כן. מערכת החיסון שלנו מורכבת מהרבה מאוד תאים. לפעילות של תא בודד אין השפעה מספקת כשלעצמה. כדי להניע תהליך של מערכת החיסון שבסופו נראה תוצאה משמעותית, תא אחד שמזהה צורך חייב לגייס את כל התאים בסביבתו או לייצר עוד שכפולים של עצמו. דמיין נחיל דבורים: איך נחיל הדבורים מחליט לעוף ימינה או שמאלה? הרי לא דבורה אחת מחליטה על כיוון וכולן עפות אחריה; יש איזשהו מנגנון שמאפשר לנחיל לקבל החלטות. אותו דבר במערכת החיסון: אנחנו חוקרים כיצד אותם מיליארדי תאים מקבלים החלטות".

למה חשוב להבין את התהליך של קבלת ההחלטות? הרי התוצאה היא הקובעת.

"קודם כול, מאחר שלפעמים מתקבלות החלטות שגויות. למשל, במקרים רבים של מחלת הסרטן מצליחים התאים הסרטניים לחמוק ממערכת החיסון בשיטות שונות, כך שהמערכת לא מזהה אותם כמזיקים, ובעצם מחליטה 'להרשות' לתאים הסרטניים להתרבות. אם נבין טוב יותר כיצד מערכת החיסון מקבלת את ההחלטות שלה – זה יאפשר לנו להבין כיצד חומקים התאים הסרטניים ממנה, ומה אפשר לעשות כדי לתקן את המצב. כך גם במקרה ההפוך: במצב של מחלות אוטואימוניות כמו זאבת או מחלות דלקתיות – כמו קרוהן או קוליטיס – שם מערכת החיסון מחליטה, בטעות, לתקוף גם תאים בריאים – במקרה הזה נרצה להרגיע את מערכת החיסון".

כיצד מטפלים כיום במצבים כאלה?

"במקרה של מחלה אוטואימונית נותנים תרופות שמדכאות את כל מערכת החיסון – וזה באמת עובד. אבל המשמעות היא שהתרופה 'מורידה את השאלטר' ועושה דיכוי כללי לכל המערכת, ויש לכך השלכות על האופן שבו הגוף מתמודד עם איומים אחרים. הבנת האופן שבו מערכת החיסון מקבלת את ההחלטות שלה תאפשר להשפיע על ההחלטות באופן ממוקד, מבלי 'להחליש' באופן גורף את כל המערכת. יתרה מכך, נוכל להעניק שירותי רפואה מותאמת אישית, וכך שני חולי קרוהן יקבלו שתי תרופות שונות כי אצל חולה אחד המערכת החיסונית פועלת בצורה מסוימת ואצל החולה השני בצורה אחרת".

האם חקר המיקרוביום יכול לספק תשובה לטרשת נפוצה ולסרטן?

האם לתובנות המדעיות שלכם על הקשר בין המיקרוביום למערכת החיסון יש כבר יישומים בשטח?

"כן. לדוגמה, במחקר שביצענו יחד עם קבוצת חוקרים מגרמניה גילינו מנגנון שמקיים רב שיח נוירולוגי-עצבי-חיסוני: גילינו שהראשונה להגיב לחיידקי המעיים שלנו זו מערכת העצבים. במילים אחרות, חיידקי מעיים מסוימים יכולים להשפיע על התגובה הנוירולוגית שלנו, כלומר להפריש חומרים שונים במינונים שונים. החומרים האלה, בתורם, גורמים להגברה של דלקת או להפחתתה".

כלומר, בעזרת חיידקי מעיים מסוימים יהיה אפשר לשלוט על הורדה של דלקת?

"בדיוק. המנגנון שנחשף רלוונטי מאוד לדלקת במוח: גילינו שכאשר אנחנו מכניסים לחולים בטרשת נפוצה חומר מסוים המיוצר על ידי חיידקי המעי, זה מעלה את התגובה האנטי דלקתית – ומוריד את רמת הדלקת במוח. לא אכנס לכל המנגנון הביוכימי, אבל בקצרה זו חומצת שומן קצרה, המיוצרת באופן טבעי ע״י חיידקי המעי, ונמצא כי כאשר היא ניתנת במינון מסוים לחולי טרשת נפוצה, ההתקפים מתמעטים ורמת הדלקתיות במוח יורדת בצורה דרסטית. זה אומר שממחלה חשוכת מרפא, טרשת נפוצה תוכל להפוך בעתיד, כך אנחנו מקווים, להיות כרונית".

זה דרמטי. ומה לגבי מחלות חשוכות מרפא אחרות, כמו סוגים מסוימים של סרטן?

"כיום, ישנן שתי דרכי טיפול במחלה: האחת היא כימותרפיה. בדרך זו הטיפול עוצר את ההתרבות של התאים הסרטניים, אך בדרך עוצר גם התרבות של תאים בריאים, ומשכך תופעות הלוואי החמורות. הדרך השנייה היא אימונותרפיה. בדרך זו מחזירים את מערכת החיסון לפעולה על מנת לעצור את התרבות התאים הסרטניים, מבלי לפגוע בתאים הבריאים".

איך אימונותרפיה קשורה לתחום המחקר שלך?

"לחיידקים במערכת העיכול יש השפעה הן על התפתחות גידול סרטני והן על התגובה של החולה לטיפול נגד מחלת הסרטן. הטיפול האימונותרפי עובד מצוין אבל רק בחלק קטן מסוגי הסרטן ורק על חלק קטן מהחולים, וחלק מההתמודדות של הרופא המטפל היא לנסות להבין מתי הטיפול האימונותרפי יפעל ומתי לא. מחקרים מראים שחיידקי המעיים ישפיעו אם חולה יגיב או לא לטיפול אימונותרפי. לגילוי הזה השלכות מרחיקות לכת, ואני מקווה שבקרוב נוכל להשתיל חיידקים 'נכונים' – אלו שמגיבים לטיפול המיטיב – אצל חולים שלא מגיבים לטיפול, וכך סל הפתרונות שיכול להביא טיפול אימונותרפי יורחב לחולים רבים שכיום טיפול זה לא עוזר להם".

מעי לא רגיז: איך לא להוריד את השאלטר

כפי שכבר אפשר להבין, לממצאי המחקרים של ד''ר ניסן יששכר יש פוטנציאל לשנות את תחום הרפואה כפי שאנו מכירים אותו היום. כך, למשל, במקום תרופה "כללית" שנמכרת לכולם, נוכל אולי, יום אחד, לייצר תרופה אישית המותאמת לחולה ולסוג מחלתו. ואכן, בתי חולים כמו תל השומר וקפלן פונים למעבדתו של ד''ר יששכר, שם מנסים הצוותים השונים לחבר בין התיאוריה לפרקטיקה, ובין הצורך העולה מהשטח לבין המחקרים המתבצעים במעבדות.

איך נולד שיתוף הפעולה עם בית החולים קפלן?

"רופא בכיר מבית החולים קפלן יצר קשר עם המעבדה שלנו כי הוא היה מעוניין לחקור חולים שסבלו ממעי רגיז, מצב שבו החולים סובלים מעצירות או שלשולים, כאבי בטן ונפיחות של הבטן. קיימת דיאטה מאוד נוקשה (low FODMAP diet) לחולים מהסוג הזה, ש-70% ממי שפועל לפיה חווה הקלה בסימפטומים. מה הבעיה? שאי אפשר לעמוד בה לאורך זמן כי היא מאוד תובענית ונוקשה. אותו רופא פנה אליי ואמר שיהיה מעניין לבדוק אם אפשר יהיה ללמוד משהו מהשוואה בין חיידקי מעיים של חולים הניזונים מהדיאטה וחולים שאינם פועלים לפי הדיאטה, והתוצאות היו מדהימות".

מה גיליתם?

"המחקר העלה שאצל כלל החולים בניסוי קיים חיידק שגילינו שהוא פוגע ברירית של המעי. מצאנו גם שהחיידק הזה ניזון מפרוקטוז שנמצא בפירות מסוימים – בדיוק אותם פירות שנמנעים מהם בדיאטה. מחקר המשך יוכל לגלות אם נוכל להחליף את הדיאטה הנוקשה הזו בהימנעות מהפירות הספציפיים שמספקים לאותו חיידק פרוקטוז, ולחוות את ההקלה שמעניקה הדיאטה הנוקשה, עם דיאטה פשוטה וקלה בהרבה, שעליה אפשר להקפיד לאורך זמן".

עכבר שמן, עכבר רזה והדרך שבה עובר מגיע לעולם

הקונצנזוס בקהילה המדעית מחזיקה בדעה שלפיה עובר ברחם אימו נמצא בשטח סטרילי לחלוטין. דבר זה משתנה בלידה, שם מקבל העובר לראשונה את המיקרוביומים הראשונים שלו. מטבע הדברים, לדרך שבה העובר נולד – דרך תעלת הלידה או בניתוח קיסרי – השפעה גדולה על הרכב המיקרוביום. בתעלת הלידה, למשל, נמצאים חיידקים של האם כמו חיידקי מעיים, ובניתוח קיסרי החיידקים הם שונים – חיידקי עור של האם, או חיידקי בית החולים.

האופן שבו נולדתי משפיע עליי בהמשך החיים בגלל הרכב חיידקי שונה?

"שאלה טובה. מה שאנחנו יודעים היום זה שלתינוקות שנולדו בצורה קיסרית יש סיכוי גבוה יותר לפתח מחלות כמו אסתמה, אלרגיות ומחלות אוטואימוניות שונות. בעבר, הייתה היפותזה שלפיה אותן המחלות נגרמות מאחר שמערכת החיסון לא קיבלה את החיידקים ה'נכונים' בזמן הלידה. האם זה נכון? אנחנו לא יודעים. אז בדיוק כדי להבין את הקשר הזה טוב יותר, התחלנו לחקור את הנושא".

איך חוקרים חיידקים של עוברים או של תינוקות בני יומם?

"הניסויים לא נערכים על בני אדם אלא על עוברי עכברים. לקחנו חלק מהמעיים של עוברי העכברים והכנסנו אליהם חיידקי מעיים מתינוקות שנולדו גם בקיסרי וגם דרך תעלת הלידה. גילינו שהמעיים שקיבלו חיידקים מתינוקות שנולדו בתעלת הלידה מצליחים לתקשר עם מערכת החיסון בצורה טובה יותר ופחות דלקתית ממעיים שקיבלו חיידקים מתינוקות שנולדו בניתוח קיסרי. כדי להבין את ההשפעות ארוכות הטווח אנחנו ממשיכים לבדוק את הנושא במעבדה לאורך זמן".

על מה עוד יכולים להשפיע חיידקי המעיים?

"על המשקל שלנו. לדוגמה, במחקר ממעבדתו של פרופ׳ ג׳פרי גורדון בארה״ב לקחו חיידקי מעיים מאנשים שמנים ומאנשים רזים, והשתילו אותם אצל עכברים. מה שקרה זה שהעכברים שמנו או רזו בהתאמה לחיידקים שהושתלו אצלם. אגב, פרופ׳ עמרי קורן מהפקולטה לרפואה בבר-אילן הראה שאותו דבר קרה גם בתגובה לחיידקי מעיים של נשים מתחילת ההיריון ומסוף ההיריון שלהן: עכברים שקיבלו חיידקי מעיים מנשים בתחילת ההיריון נשארו באותו משקל. לעומת זאת, עכברים שקיבלו חיידקי מעיים מנשים בסוף ההיריון שלהן – השמינו. כלומר, יש פוטנציאל לכך שחקר המיקרוביום במעי יוביל לפתרון של בעיית ההשמנה, בעזרת השתלת צואה למשל".

מאז שעזבת הרבה השתנה כאן: מהרווארד לבר-אילן

אחד הדברים שמייחדים את מעבדתו של ד"ר יששכר הוא הרבגוניות במומחיותם של אנשי הצוות. במעבדתו תוכלו למצוא חוקרים מומחים בנוירוביולוגיה, מיקרוסקופיה, גנומיקה וביולוגיה מולקולרית. אותו גיוון, מתברר, היה אחד הגורמים המרכזיים שהניעו אותו לחזור מאחת האוניברסיטאות הנחשבות בעולם, הרווארד, חזרה לאוניברסיטה שבה גדל.

מהרווארד לבר-אילן – למה?

"מעבר לזה שזה הבית, וכאן עשיתי את כל התארים שלי, אני אוהב את בר-אילן כי זו אוניברסיטה מגוונת. יש פה הכול מהכול. זה מתבטא הן בתחומי המומחיות של הצוות במעבדה שלי והן בחומר האנושי עצמו, שהוא פסיפס של החברה הישראלית. לגיוון הזה, לדעתי, יש השלכות גם על המחקר במעבדה. האמונה השורשית שלנו כחוקרים היא שהחוכמה לא כולה תמיד אצלנו. אני לא יודע הכול, ומאוד מפרה להסתכל על אותה בעיה מזוויות שונות".

מה השתנה באוניברסיטת בר-אילן מאז עזבת?

"הכול השתנה: חברי סגל, ציוד, בניינים, תקציבים, מעבדות. התוצאה הישירה מהשינויים הללו היא שמעבדות המחקר שלנו לא נופלות מאלה של פקולטות מובילות בארץ ובעולם. מעבר לזה, בפקולטה למדעי החיים, שבה המעבדה שלי נמצאת, האווירה ממש משפחתית. הרגשתי את זה גם כסטודנט ואני מרגיש את זה גם היום כחבר סגל".

ובכל זאת, מה ההבדל בין הרווארד לבר-אילן?

"יש כמה הבדלים, אבל באופן כללי צוות החוקרים במעבדה בארה״ב מבוסס על פוסט-דוקטורנטים, ופה בארץ החוקרים במעבדות הם בעיקר סטודנטים לתואר שני ושלישי. פוסט-דוקטורנט מביא איתו ניסיון רב ובגרות. סטודנט לתואר שני מגיע חסר ניסיון ודורש השקעה רבה, אבל מצד שני הוא גם מסוגל לנער את המערכת, לאתגר קביעות שבעלי ניסיון לא היו חושבים לאתגר, ולהיות יצירתי וחדשני".

עולם טיפולי חדש: תרופות מותאמות אישית לכל חולה

אז מתי נראה תרופות מותאמות אישית בשוק?

"להגיד מתי תהיה תרופה על המדף אני לא יודע לנבא. למרות הגילויים המרעישים – בעולם של ייצור התרופות התחום עדיין צעיר. עם זאת, כן רואים התחלה של הדבר הזה. למשל, ה-FDA אישר לאחרונה השתלת צואה בבני אדם שחולים במחלה זיהומית מסוימת (זיהום של החיידק קלוסטרידיום דיפיציל): אפשר לתת קפסולה עם צואה קפואה לחולה מסוים, ויום אחר כך הוא מבריא. אני מאמין שבעוד 10–15 שנה נתקרב למצב שבו חולה יקבל תרופה מותאמת אישית למחלה הספציפית שממנה הוא סובל".

זה סוג פתרונות של רפואה מותאמת אישית שנותנת גם עריכת דנ"א, לא?

"יש הבדל עצום בין עריכה גנטית לטיפול המבוסס על מיקרוביום. ההבדל נעוץ בכך שעריכה גנטית היא תהליך לא פשוט. התעסקות עם הבסיס שלנו, עם מנגנוני הליבה של הגוף, היא מאוד עדינה, מסובכת וגם בלתי הפיכה. לעומת זאת, לשנות או להנדס הרכב של חיידקי מעי זה הרבה פחות מסוכן, זה ניתן לשינוי ואין לזה השלכות בלתי הפיכות. זה בדיוק מה שכל כך מיוחד במנגנון הזה: הוא ידוע לנו כבר 400 שנה, ובשנים האחרונות הטכנולוגיה והמדע מאפשרים לנו לרתום אותו כדי לבצע שינויים דרמטיים וחסרי תקדים בתחום הרפואה – בסיכון נמוך מאוד".