טיפול אנטיביוטי בתינוקות עלול לפגוע בגדילתם

חשד לזיהום הוא אחת הסיבות העיקריות למתן אנטיביוטיקה ליילודים בבתי חולים. בהתאם לקווים המנחים הרפואיים המקובלים, הטיפול במקרים של חשד לזיהום חיידקי ביילודים הוא אנטי-חיידקי – אנטיביוטי. מחקר חדש ומקיף, בהובלת פרופסור עמרי קורן מבית הספר לרפואה ע"ש עזריאלי באוניברסיטת בר-אילן, שופך אור על ההשלכות של מתן אנטיביוטיקה ליילודים בימים הראשונים לחייהם על אוכלוסיית חיידקי המעי שלהם, וכתוצאה מכך – על גדילתם.

אנטיביוטיקה והשפעתה על המיקרוביוטה במעי

מיקרוביוטה הוא כינוי לקהילה אקולוגית של מיקרואורגניזמים, ברובם חיידקים, המתפתחים בתוך הגוף החי, בעיקר במערכת העיכול, ומקיימים סימביוזה עימו. החשיפה של תינוקות לטיפול אנטיביוטי משנה במידה ניכרת את הרכב המיקרוביוטה במעי בשבועות הראשונים של חייהם, וההשפעות של שינויים אלה רק מתחילות להתברר על ידי המדע בשנים האחרונות. 

מחקר זה, שפורסם בכתב העת המדעי המוערך Nature Communications, ואשר נערך בשיתוף פעולה בין אוניברסיטת בר-אילן, אוניברסיטת טורקו בפינלנד והמכון הפדרלי לחקר התזונה בקרלסרוהה, גרמניה, מראה כי חשיפת תינוקות לתרופות אנטיביוטיות בגיל ימים ספורים פוגעת בגדילתם עד גיל שש. הסיבה לכך, כפי שהראו החוקרים, היא הפגיעה בהתפתחות אוכלוסיות החיידקים במעי. מעבר לכך, החוקרים גם הראו כי מתן אנטיביוטיקה בגיל מאוחר יותר בילדות נקשר דווקא לעלייה משמעותית במדדי הגובה והמשקל.

על מנת להוכיח את יחסי הסיבתיות בין החשיפה לטיפול אנטיביוטי, השינויים לאוכלוסיות חיידקי המעי ובריאות התינוקות, נערך המחקר בשלושה מישורים:

• מעקב אחר התפתחות תינוקות שקיבלו טיפול אנטיביוטי: נערכו מחקרי עוקבה (Cohort Study): הראשון נערך בפינלנד ובדק פרמטרים של גדילה בקבוצה של יותר מ-12,000 תינוקות, מגיל 0 עד גיל 6, שחלקם קיבל טיפול אנטיביוטי ב-14 הימים הראשונים לאחר היוולדם; השני נערך בגרמניה, והתחקה אחר פרמטרים של גדילה בקרב 1,707 ילדים מתקופת ההיריון ועד גיל 5.

• השפעת טיפול אנטיביוטי על המיקרוביוטה במעי תינוקות: מחקר שבחן את התפתחות המיקרוביוטה במעי של 13 תינוקות שקיבלו טיפולים אנטיביוטיים ב-48 השעות הראשונות לחייהם, ושל 20 תינוקות שלא קיבלו טיפול אנטיביוטי, אשר שימשו קבוצת הביקורת.

• ביסוס הקשר הסיבתי על ידי ניסוי בעכברים: ניסוי מעבדתי של השתלת צואה בעכברים, זאת על מנת לבסס את הקשר הסיבתי בין החשיפה לאנטיביוטיקה, ההפרעה להתפתחות חיידקי מערכת העיכול וההאטה בגדילה.  

המישור הראשון: הוכחה כי חשיפה לאנטיביוטיקה בינקות פוגעת בגדילה

בפינלנד, בחנו החוקרים את ההשלכות לטווח ארוך של טיפול באנטיביוטיקה בקרב 12,422 ילדים, שהיו למעשה כלל הילדים שנולדו בבית החולים האוניברסיטאי טורקו שבטורקו, פינלנד, בין השנים 2008 ל-2010. מתוכם, 1,151 ילדים (9.3%), קיבלו טיפול אנטיביוטי ב-14 הימים הראשונים לחייהם. מהמחקר עולה כי בנים (ולא בנות) שנחשפו לאנטיביוטיקה רשמו תוצאות גדילה מופחתות – כפי שהתבטאו בפרמטרים של גובה, משקל, ומדד מסת הגוף BMI, בהתאם לעקומות הגדילה המקובלות, בהשוואה לילדים שלא נחשפו לאנטיביוטיקה.

על מנת לאשש את הממצאים, בחנו החוקרים פרמטרים של גדילה בקרב קבוצה גדולה נוספת של 1,707 תינוקות בגרמניה, מהתקופה שבה היו עוברים בבטן אימם ועד גיל 5. מתוכם, 6.4% קיבלו טיפול אנטיביוטי בימים הראשונים לחייהם. גם כאן גילו החוקרים תוצאות דומות – בנים (אך לא בנות) שנחשפו לאנטיביוטיקה בגיל ינקות רשמו תוצאות נמוכות במידה משמעותית במדדי הגובה והמשקל, בהשוואה לתינוקות שלא קיבלו אנטיביוטיקה.

המישור השני: הוכחה כי מתן אנטיביוטיקה ביילודים גורמת להפרעה ארוכת טווח בהתבססות חיידקי המעי פגיעה בטווח הארוך להפרעה בהתבססות חיידקי המעי

לאחר שהוכח הקשר בין מתן אנטיביוטיקה בימים הראשונים שלאחר הלידה לבין עיכוב בהתפתחות הגדילה, ביקשו החוקרים לבדוק אם הסיבה לכך היא ההפרעה שיצר הטיפול האנטיביוטי להתפתחות התקינה של חיידקי המעי בשלב מוקדם ומכריע להתפתחות היילודים וכתוצאה מכך שינוי המיקרוביוטה במעי.

השפעת הטיפול האנטיביוטי על המיקרוביוטה במעי נחקרה בקרב קבוצה של 13 תינוקות שנחשפו לטיפול אנטיביוטי ב-48 השעות הראשונות של חייהם, ובקרב קבוצה של 24 תינוקות אחרים שלא נחשפו לאנטיביוטיקה, אשר שימשו קבוצת ביקורת. על מנת להפחית ככל האפשר משתנים מתערבים שהיו עלולים להשפיע על תוצאות המחקר, וידאו החוקרים כי כל ההיבטים הידועים – משך ההיריון, המשקל בלידה, מהלך הלידה, החשיפה לאנטיביוטיקה בזמן הלידה ובששת החודשים הראשונים, ותקופת ההנקה עד גיל חודש – היו זהים בקרב קבוצות התינוקות שנחקרו.

דגימות צואה נלקחו מהתינוקות בגיל חודש, שישה חודשים, שנה ושנתיים. מיקרוביום הצואה עבר אנליזה על ידי ריצוף גן ה-RNA הריבוזומלי 16S, ואנליזה מטא-גנומית נערכה בתת-קבוצה של הדגימות. ניתוח הנתונים הראה כי החשיפה לאנטיביוטיקה גורמת לשינויים משמעותיים וארוכי טווח במיקרוביוטה של המעי. אנליזת המשווה את השונות החיידקית בין הדגימות הראתה כי בין גיל חודש לגיל שנתיים משתנה מיקרוביום המעי באופן מהיר עד לכדי הבשלה, אך בקרב התינוקות שנחשפו לאנטיביוטיקה התגלה דפוס שונה ואקראי יותר של התבססות החיידקים.

המישור השלישי: ביסוס קשר סיבתי על ידי השתלות צואה בעכברים

נוסף על כך ערכו החוקרים מחקר ניסוי שבו הושתלה צואה של ילדים שנחשפו לאנטיביוטיקה בינקות בעכברים שגודלו באופן סטרילי. מטרת שלב זה במחקר הייתה הוכחת הקשר הסיבתי בין ההפרעה בגדילה לבין התפתחות שונה של אוכלוסיות חיידקי המעי עקב מתן טיפול אנטיביוטי. תוצאות הניסוי גם כאן היו דומות, והוכיחו את הקשר הסיבתי: גם בעכברים (ולא בעכברות) נרשמה ירידה ניכרת במדדי הגדילה אצל עכברים שהושתלה אצלם צואת תינוקות שנחשפו לאנטיביוטיקה.

טיפול אנטיביוטי בתינוקות: ממצאים נוספים

נושא נוסף שנחקר התייחס לממצאים של מחקרים קודמים אשר הצביעו על קיום קשר בין חשיפה לאנטיביוטיקה בילדות ובין נטייה לעודף משקל ולהשמנת יתר.

עיבוד נתוני המחקר שנערך בפינלנד גילה כי הקשר הזה מתקיים כאשר התקופה שבה ניתן הטיפול האנטיביוטי היא גיל הינקות (להוציא השבועות הראשונים לחיים) ועד גיל 6. ניתוח זה העלה כי הן בנים והן בנות שקיבלו אנטיביוטיקה בגילאים אלה נמצאו באחוזוני משקל גבוהים בהרבה בהשוואה לילדים שלא קיבלו אנטיביוטיקה, אך מבחינת מדדי הגובה, נראה כי לחשיפה לאנטיביוטיקה לא הייתה השפעה.

מעבר לעובדה שאנו יודעים שיש להשתמש באנטיביוטיקה בצורה מושכלת לאור יצירת עמידויות בחיידקים, המחקר הנוכחי מלמד אותנו כי יש להתייחס גם לפגיעה בשאר החיידקים בגוף האדם וכי לפגיעה זו יכולות להיות השפעות ארוכות טווח. אנו מבינים כי למרות העובדה שאנטיביוטיקות מצילות חיים, ייתכן שבעתיד לאחר שימוש באנטיביוטיקה נשתמש בפרוביוטיקה מותאמת אישית של זנים שהוכחדו ע"י השימוש באנטיביוטיקה.